ALLOPRE 5 G infüzyonluk çözelti hazýrlamak için toz (5 flakon) Klinik Özellikler
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş
[ 28 March 2023 ]
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş
[ 28 March 2023 ]
ALLOPRE, aktif tedavi seçeneklerini tüketmiş relaps veya metastatik epitelyal over kanser hastalarında endikedir.
Erişkinlerin malign ve nonmalign hastalıklarında, 1 aydan büyük pediyatrik hastaların malign hastalıklarında allojenik kök hücre nakli öncesi fludarabin ile kombine olarak hazırlık rejiminde kullanımı endikedir.
Over kanseri
Monoterapi olarak kullanıldığında treosulfanın dozajı 5-8 g/m²'dir.
Daha önce miyelosupresif ajanlarla tedavi veya radyoterapi ve azalmış performans durumu gibi risk faktörlerinin mevcut olduğu hastalarda doz 6 g/m²'ye veya daha düşük bir doza indirilmelidir.
Tedavi 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.
Sisplatin ile kombinasyonda treosulfan 5 g/m² dozunda uygulanmalı ve tedavi kürleri 3-4
haftada bir tekrarlanmalıdır.
Tedavi süresi
Genellikle treosulfan ile 6 tedavi kürü verilmektedir.
Progresif hastalık durumunda ve/veya tolere edilemeyen advers olayların varlığında tedavi durdurulmalıdır.
Doz değişikliği
Eğer treosulfan uygulandıktan sonra beyaz kan hücre sayısı 1,000/μl'nin altına düşerse ve/veya trombosit sayısı 25,000/μl'nin altına düşerse sonraki doz 1 g/m² azaltılmalıdır.
Üç hafta sonra beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'den az ise veya trombosit sayısı 100,000/μl'den düşükse tedavi verilmemelidir. Bir hafta sonra kan sayımı tekrarlanmalıdır ve hematolojik parametreler tatminkar ise tedavi yeniden başlatılabilir.
Eğer bundan sonra değerlerde hala bir değişiklik olmazsa treosulfan dozu monoterapi durumunda 6 g/m²'ye ve sisplatin ile kombinasyonda 3 g/m²'ye düşürülmelidir.
Eğer tedavi sırasında beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'nin altına düşmezse ve/veya trombosit sayısı 100,000/μl'nin altına inmezse, sonraki tedavi küründe doz 1 g/m² arttırılabilir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Treosulfan, hazırlayıcı tedavi ve takiben allojenik HKHT (hematopoetik kök hücre transplantasyonu) konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.
Malign hastalığı olan yetişkinler
Treosulfan, fludarabin ile kombinasyon halinde verilir. Tavsiye edilen uygulama dozu ve planı şöyledir:
Treosulfan günde 10 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0.gün) önce peşpeşe üç gün (-4, -3, -2.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam treosulfan dozu 30 g/m²'dir;
Şiddetli ve devam eden kemik iliği depresyonu. Emzirme
Kontrol altında olmayan aktif enfeksiyon hastalığı
Ağır eş zamanlı kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek hastalığı Fanconi anemisi ve diğer DNA kırığı onarım bozuklukları Hamilelik (bkz. Bölüm 4.6)
Canlı aşı uygulanması
Over kanseri
Enfeksiyon riski
Enfeksiyonların (mikotik, viral, bakteriyel) riski artar.
Hematolojik etkiler ve kan sayımı takibi
Treosulfanın doz sınırlayıcı yan etkisi, genellikle geri dönüşlü olan miyelosupresyondur. Miyelosupresyon lökositlerde ve trombositlerde düşüş ve hemoglobinde azalma ile kendini gösterir. Lökositler ve trombositler genellikle 28 gün sonra başlangıç düzeylerine geri döner.
Kemik iliği fonksiyonunun inhibisyonu kümülatif olduğundan, kan sayımı üçüncü tedavi küründen itibaren daha kısa aralıklarla takip edilmelidir.
Treosulfan kemik iliği fonksiyonunu baskılayan diğer tedavi formlarıyla (örn., radyoterapi) kombine kullanılırsa bu özellikle önemlidir.
Malignite riski
Oral treosulfan dozlarıyla uzun dönemli tedavi sırasında sekiz hastada (553 hastanın %1.4'ü) akut non-lenfositik lösemi gelişmiştir. Risk treosulfanın kümülatif dozuna bağlı olarak
değişmiştir. İlave olarak miyelom, miyeloproliferatif bozukluk ve miyelodisplastik sendromun tekil vakaları raporlanmıştır.
Kardiyak toksisite
Bir kardiyomiyopati vakasının treosulfan ile ilişkili olduğu tamamen dışlanamamaktadır.
Pulmoner toksisite
Eğer alerjik alveolit veya pulmoner fibroz gelişirse treosulfan kalıcı olarak kesilmelidir.
Sistit riski
Muhtemel hemorajik sistit gelişimi nedeniyle hastalara intravenöz infüzyondan sonra 24 saate kadar daha fazla sıvı tüketmeleri söylenmelidir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Treosulfan böbrekler yoluyla atıldığından, kan sayımları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Canlı aşılar ile birlikte kullanım
Sitostatik tedavi canlı aşıların kullanıldığı bağışıklamadan sonra yaygın enfeksiyon riskini arttırabilir. Bu nedenle, treosulfan alan hastalarda canlı aşılar kullanılmamalıdır.
Ekstravazasyon
İnfüzyon sırasında hatasız bir teknik kullanılmasına dikkat edilmelidir çünkü treosulfan çözeltisinin civardaki dokuya ekstravazasyonu sonucunda ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar meydana gelebilir.
Gebeliğin önlenmesi
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonraki ilk 6 ay boyunca etkili bir doğum-kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Miyelosupresyon
Pansitopeni ile birlikte derin miyelosupresyon treosulfana dayalı hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Bu nedenle, hematopoetik sistem toparlanıncaya kadar kan hücre sayılarının sık aralıklarla izlenmesi önerilir.
Şiddetli nötropeni fazları sırasında (nötropenik periyodun medyan süresi yetişkinlerde 14- 17.5 gün ve pediyatrik hastalarda 21-24 gündür) enfeksiyon riski artar. Dolayısıyla profilaktik veya ampirik antienfektif tedavi (bakteriyel, viral, fungal) düşünülmelidir. Büyüme faktörleri (G-CSF, GM-CSF), trombosit ve/veya kırmızı kan hücresi desteği endike olan şekilde verilmelidir.
Sekonder maligniteler
Sekonder maligniteler allojenik HKHT'den sonra uzun süre hayatta kalan hastalarda iyi bilinen komplikasyonlardır. Treosulfanın bunların ortaya çıkmasına ne derece katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Olası bir ikinci bir malignite oluşması riski hastaya açıklanmalıdır. İnsan verileri esas alınarak treosulfan Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından bir insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır.
Mukozit
Oral mukozit (yüksek şiddet derecesi dahil) treosulfana dayalı hazırlık ve takiben allojenik HKHT'den sonra çok yaygın bir istenmeyen etkidir (bkz. Bölüm 4.8). Mukozit profilaksisinin kullanımı (örn., topikal antimikrobiyaller, bariyer koruyucular, buz ve yeterli ağız hijyeni) önerilir.
Aşılar
Canlı zayıflatılmış aşılarının eş zamanlı kullanımı önerilmez. Fertilite
Treosulfan fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Dolayısıyla, treosulfan tedavisi alan erkeklere tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve treosulfan tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almaları önerilir.
Premenopozal hastalarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomları yaygın biçimde görülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).
Pediyatrik popülasyon
Nöbetler
Primer immün yetmezlikleri olan bebeklerde (≤ 4 aylık) fludarabin veya siklofosfamid ile kombine olarak treosulfan ile hazırlık tedavisinden sonra nöbetlere dair tekil raporlar alınmıştır. Bu nedenle, 4 aylık veya daha büyük bebekler nörolojik advers reaksiyon belirtileri açısından izlenmelidir. Bunların nedeninin treosulfan olduğu kanıtlanamamışsa da, 1 yaşından küçük çocuklarda klonazepam profilaksisi düşünülebilir.
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları
Treosulfana dayalı hazırlık tedavisi alan pediyatrik hastalarda yaş ile solunum toksisitesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır.
Bir yaşından küçük çocuklarda (esas olarak malign olmayan hastalıklar, özellikle immün yetmezlikleri olanlar) III/IV. derece solunum toksisitesi daha fazla ortaya çıkmıştır; bunun muhtemel nedeni hazırlık tedavisine başlanmadan önce mevcut olan akciğer enfeksiyonlarıdır.
Bebek bezi dermatiti
Treosulfanın idrarla atılması nedeniyle küçük çocuklarda bebek bezi dermatiti görülebilir. Bu nedenle her bir treosulfan infüzyonundan sonra bebek bezleri sık sık, 6a€“8 saatte bir değiştirilmelidir.
Ekstravazasyon
Treosulfan tahriş edici madde olarak kabul edilir. İntravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak yapılmalıdır. Ekstravazasyondan şüphelenilmesi halinde genel güvenlik tedbirleri uygulanmalıdır. Hiçbir spesifik önlemin önerilebilir nitelikte olduğu kanıtlanmamıştır.
Bir hastada ibuprofen/klorokinin etkisi eş zamanlı treosulfan uygulandığında azalmıştır.
Yüksek doz kemoterapide treosulfanın hiçbir etkileşimi gözlenmemiştir.
Detaylı in vitro çalışmalar treosulfanın yüksek plazma konsantrasyonları ile CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları arasında potansiyel etkileşimleri tamamen dışlamamıştır. Bu nedenle, terapötik indeksi dar CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları olan tıbbi ürünler treosulfan tedavisi sırasında verilmemelidir.
Treosulfanın fludarabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Gebelik Kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel aktif kadınlar ve erkekler tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Treosulfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Treosulfan gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. ALLOPRE gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İnsanlarda Treosulfan ile elde edilen deneyime göre, tüm alkilleyici ajanlar mutajenik potansiyele sahiptir. Eğer tedavi sırasında veya sonrasında gebelik meydana gelirse, genetik danışmanlık olasılığı düşünülmelidir.
Treosulfanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu ürün emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.
Treosulfan kadınlarda ve erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle erkekler tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almalıdır.
Hazırlık rejimlerinde kullanılan diğer alkilleyici ajanlar için de bilindiği gibi, treosulfan premenopozal kadınlarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomlarına yol açabilir.
Treosulfan araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Treosulfanın bulantı, kusma veya baş dönmesi gibi belirli advers reaksiyonlarının bu işlevleri etkileme olasılığı vardır.
Güvenlilik profilinin özeti
Over kanseri
En sık bildirilen istenmeyen etkiler miyelosupresyon ve gastrointestinal şikayetlerdir. Bu olaylar genellikle hafiftir ve treosulfan tedavisinden sonra düzelir. Kemik iliği supresyonu treosulfanın doz sınırlayıcı etkisidir.
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Derin miyelosupresyon/pansitopeni hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Kan hücre sayıları HKHT'den sonra genellikle normale döner.
Treosulfana dayalı hazırlık rejimini takiben allojenik HKHT sonrasında en yaygın biçimde gözlenen advers reaksiyonlar (yetişkinler/pediyatrik hastalar) enfeksiyonlar (%13.1/%11.4), gastrointestinal bozukluklar (bulantı [%39.5/%30.7], stomatit [%36.0/%69.3], kusma [22.5%/43.2%], diyare [%15.6/%33.0], abdominal ağrı [%10.4/%17]), yorgunluk (%15.1/%2.3), febril nötropeni (%11.3/%1.1), ödem (%7.8/%0), döküntü (%7.2/%12.5) ve alanin transaminaz (ALT [%5.1/%9.1]), aspartat transaminaz (AST [%4.4/%8.0]), gama- glutamil transferaz (γGT [%3.7/%2.3]) ve bilirübin (%18.8/%5.7) yükselmelerini içerir.
Advers etkiler tablosu Sıklık
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Over kanseri
Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Organ Sınıfı | Sıklık |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | Yaygın: Enfeksiyonlar (mikotik, viral, bakteriyel)
Çok seyrek: Sepsis |
Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil) | Yaygın olmayan: Tedaviye bağlı sekonder maligniteler (akut non- lenfositik lösemi, miyelodisplastik sendrom, miyelom, miyeloproliferatif bozukluk) |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın: Miyelosupresyon (lökositopeni, trombositopeni, anemi)
Seyrek: Pansitopeni |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | Seyrek: Alerjik reaksiyonlar |
Endokrin hastalıklar | Çok seyrek: Addison hastalığı |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Çok seyrek: Hipoglisemi |
Sinir sistemi hastalıkları | Çok seyrek: Parestezi |
Kardiyak hastalıklar | Çok seyrek: Kardiyomiyopati |
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları | Çok seyrek: Pulmoner fibroz, alveolit, pnömoni |
Gastrointestinal hastalıklar | Çok yaygın: Kusma, bulantı |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın: Saç dökülmesi (genellikle hafif), bronz deri pigmentasyonu
Çok seyrek: Skleroderma, psoriazisin tetiklenmesi, eritem, ürtiker |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | Çok seyrek: Hemorajik sistit |
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar | Çok seyrek: Grip benzeri şikayetler, lokal ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar (ekstravazasyon durumunda) |
Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi
Yetişkinler
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonların sıklıkları treosulfan ile fludarabin kombinasyonunun yetişkin hastalarda allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak araştırıldığı 5 klinik çalışmadan (toplam 564 hastayı içeren) alınmıştır. Treosulfan arka arkaya 3 gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.
Sistem Organ Sınıfı (SOC) | Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık | Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar* | Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal) Yaygın Sepsis Bilinmiyor Septik şok | Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal), sepsis Bilinmiyor Septik şok |
Neoplazmlar, benign, malign ve | Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite | Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci |
tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)* |
| malignite |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları* | Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni | Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni |
Bağışıklık sistemi hastalıkları* | Yaygın Aşırı duyarlılık |
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Yaygın İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği | Yaygın İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği |
Psikiyatrik bozukluklar | Yaygın Uykusuzluk Yaygın olmayan Konfüzyon hali Bilinmiyor Ajitasyon | Seyrek Konfüzyon hali |
Sinir sistemi hastalıkları | Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Periferik duysal nöropati Bilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, ekstrapiramidal bozukluk, senkop, parestezi | Seyrek Baş ağrısı, Periferik duysal nöropati Bilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, senkop |
Göz hastalıkları | Bilinmiyor Göz kuruluğu |
|
Kardiyak hastalıklar* | Yaygın Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, perikardiyal efüzyon | Yaygın olmayan Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü |
Vasküler hastalıklar | Yaygın Hipertansiyon, yüz ve boyunda kızarıklık, kızarma Yaygın olmayan Hematom, hipotansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama | Yaygın olmayan Hipertansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama |
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları | Yaygın Dispne, burun kanaması | Yaygın olmayan Dispne, plevra efüzyonu, |
| Yaygın olmayan Pnömonit, plevra efüzyonu, farenks veya larenks enflamasyonu, öksürük, laringeal ağrı, hıçkırık Bilinmiyor Orofaringeal ağrı, hipoksi, disfoni | farenks veya larenks enflamasyonu Seyrek Burun kanaması, pnömonit Bilinmiyor Hipoksi |
Gastrointestinal bozukluklar* | Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı Yaygın Ağız bölgesinde ağrı, gastrit, dispepsi, konstipasyon, disfaji Yaygın olmayan Ağızda kanama, abdominal distansiyon, özofageal veya gastrointestinal ağrı, ağız kuruluğu Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit, özofajit, anal enflamasyon, ağızda ülserleşme | Yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, abdominal ağrı Yaygın olmayan Kusma, ağız bölgesinde ağrı, disfaji, ağızda kanama, özofageal veya gastrointestinal ağrı Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit |
Hepatobiliyer hastalıklar* | Yaygın olmayan Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, hepatik ağrı | Seyrek Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Yaygın Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, kaşıntı, saç dökülmesi Yaygın olmayan Eritema multiforme, akneiform dermatitis, döküntü, aşırı terleme Bilinmiyor Yaygın eritem, dermatit, deri nekrozu veya ülseri, deride hiperpigmentasyon, cilt kuruluğu | Yaygın olmayan Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem Bilinmiyor Deri nekrozu |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları | Yaygın Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı Bilinmiyor Kas güçsüzlüğü | Seyrek Ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı |
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları | Yaygın Akut böbrek hasarı, hematüri Bilinmiyor Böbrek yetmezliği, sistit, dizüri | Yaygın olmayan Akut böbrek hasarı, hematüri |
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki | Çok yaygın Astenik durumlar (yorgunluk, asteni, | Yaygın Yorgunluk |
durumlar | letarji) Yaygın Ödem, pireksi, üşüme Yaygın olmayan Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı Bilinmiyor Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, üşüme hissi | Seyrek Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ödem, pireksi |
Araştırmalar | Çok yaygın | Yaygın |
| Bilirübin artışı | Bilirübin artışı, |
| Yaygın | transaminazlarda (ALT/AST) |
| Transaminazlarda (ALT/AST) | yükselme, γGT artışı |
| yükselme, γGT artışı, kanda alkalin | Yaygın olmayan |
| fosfataz artışı, C-reaktif protein | Kanda alkalin fosfataz artışı, |
| artışı, kilo kaybı, kilo artışı | C-reaktif protein artışı |
| Bilinmiyor | Bilinmiyor |
| Kanda kreatinin düzeyinde artış, | Kanda LDH artışı |
| kanda laktat dehidrojenaz (LDH) |
|
| düzeyinde artış |
|
* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız
Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar
Enfeksiyonların toplam insidansı %13.1'di (74/564). En sık görülen enfeksiyon türü akciğer enfeksiyonuydu (12/74 [%16.2]). Patojenler bakterileri (örn., Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virüsleri (örn., sitomegalovirüs [CMV], Epstein-Barr virüsü [EBV], herpes) ve mantarları (örn., Candida) içermiştir. Enfeksiyon oranı -4. günden -2.güne kadar günde 10 g/m² treosulfan doz rejimiyle tedavi edilen hastalarda en düşüktü (%7.7).
Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
564 yetişkin hastadan 1'inde (%0.2) ikinci bir malignite (meme kanseri) gelişmiştir. Treosulfana dayalı hazırlık rejiminden sonra az sayıda ikinci malignite vakası başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Solid tümörleri olan hastalarda oral treosulfanın klasik dozlarıyla uzun süreli tedaviden sonra 553 hastanın %1.4'ünde akut miyeloid lösemi gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kan hastalıkları 564 yetişkin hastadan 67'sinde (%11.9) gözlenmiştir. En sık görülen advers reaksiyon febril nötropeniydi (%11.3). En düşük insidans -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle kaydedilmiştir (%4.1).
Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi 10 g/m² treosulfan dozuyla 14 (12, 20) gün
ve 14 g/m² treosulfan dozuyla 17.5 (14, 21) gündü.
Kardiyak hastalıklar
25 hastada (%4.4) kardiyak hastalıklar gözlenmiştir. En sık raporlanan advers reaksiyonlar atriyal fibrilasyon (%1.2), sinüs taşikardisi (%0.9), supraventriküler taşikardi (%0.4) ve ventriküler ekstrasistolü (%0.4) içeren kardiyak aritmilerdi. Kardiyak arrest, kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsünün tekli vakaları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıkların en düşük sıklığı
-4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle gözlenmiştir (%2.7).
Gastrointestinal bozukluklar
Gastrointestinal hastalıklar 357 hastada (%63.3) gözlenmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%39.5), stomatit (%36), kusma (%22.5), diyare (%15.6) ve abdominal ağrıydı (%10.4). Bu advers reaksiyonların en düşük sıklıkları -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle görülmüştür (sırasıyla %20.4, %30.3, %13.1, %5.0 ve
%5.5).
Hepatobiliyer hastalıklar
Veno-oklüzif karaciğer hastalığının (VOH) toplam insidansı %0.9'du (5/564). VOH yalnızca günde 14 g/m² doz rejimiyle meydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbiri ölümle sonuçlanmamış veya hayati tehlikeye yol açmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonlar malign veya non-malign hastalıkları olan pediyatrik hastalara treosulfanın fludarabin ile birlikte (ve çoğunlukla ilave olarak tiyotepa ile) allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak uygulandığı toplam 88 hastayı içeren iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (medyan yaş 8 [aralık 0a€“17 yaş]). Treosulfan arka arkaya üç gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.
Sistem Organ Sınıfı (SOC) | Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık | Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar* | Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal) | Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal) |
Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)* | Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite | Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları* | Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor Febril nötropeni | Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor |
|
| Febril nötropeni |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Bilinmiyor Alkaloz, elektrolit dengesizliği, hipomagnezemi | Bilinmiyor Alkaloz |
Sinir sistemi hastalıkları* | Bilinmiyor Baş ağrısı, parestezi, nöbet | Bilinmiyor Parestezi |
Göz hastalıkları | Bilinmiyor Konjunktiva kanaması, göz kuruluğu |
|
Vasküler hastalıklar | Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon | Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon |
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları | Yaygın Orofaringeal ağrı, burun kanaması Bilinmiyor Hipoksi | Bilinmiyor Hipoksi |
Gastrointestinal hastalıklar* | Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı Yaygın Disfaji, ağız bölgesinde ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit, anal enflamasyon, dispepsi, proktit, gastrointestinal ağrı, konstipasyon | Çok yaygın Stomatit/mukozit, bulantı Yaygın Disfaji, diyare, kusma, abdominal ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit |
Hepatobiliyer hastalıklar | Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatomegali, hepatotoksisite | Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın Kaşıntı Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo- papuler döküntü, döküntü, eritem, cilt ağrısı, deride hiperpigmentasyon, saç dökülmesi Bilinmiyor Deri ülseri, eritema multiforme, ürtiker, büllöz dermatit, akneiform dermatit, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, bebek bezi dermatiti | Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo-papuler döküntü, eritem |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları | Bilinmiyor Ekstremitelerde ağrı |
|
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları | Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, nonenfektif sistit | Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği |
Üreme sistemi ve meme hastalıkları | Bilinmiyor Skrotal eritem |
|
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar | Çok yaygın Pireksi Bilinmiyor Üşüme, yorgunluk, ağrı |
|
Tetkikler | Yaygın Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme, bilirübin artışı Bilinmiyor γGT artışı | Yaygın Bilirübin artışı Yaygın olmayan Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme Bilinmiyor γGT artışı |
* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız
Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar
88 pediyatrik hastada enfeksiyonların toplam insidansı %11.4'dü (10/88) ve yetişkin hastalardaki insidans ile benzerdi. Enfeksiyon sıklığı 12a€“17 yaş arası pediyatrik yaş grubunda (6/35 [%17.1]) daha küçük çocuklara kıyasla daha yüksekti (4/53 [%7.5]).
Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra ikinci bir maligniteye ilişkin beş vaka (miyelodisplastik sendrom, akut lenfoblastik lösemi, Ewing sarkomu) başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Beş pediyatrik hastanın tümü primer immün yetmezlikler yani neoplazi riski zaten artmış olan hastalıklar için allojenik HKHT almıştır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi malign hastalıkları olan pediyatrik
hastalarda 21 (16, 26) gün ve non-malign hastalıkları olan hastalarda 24 (17, 26) gündü.
Sinir sistemi hastalıkları
88 pediyatrik hastadan 1'inde ensefalit enfeksiyonu kapsamında nöbet bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikleri olan çocuklarda yürütülen, araştırmacı tarafından başlatılan bir çalışmadan alınan bir rapor treosulfana dayalı diğer hazırlık rejimlerinden sonra meydana gelen 4 nöbet vakasını listelemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Treosulfanın esas toksik etkisi derin miyeloablasyon ve pansitopenidir. Ek olarak asidoz, deri toksisitesi, bulantı, kusma ve gastrit ortaya çıkabilir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yokluğunda, önerilen treosulfan dozu doz aşımı teşkil edecektir. Treosulfan doz aşımının spesifik hiçbir antidotu bilinmemektedir. Hematolojik durum yakından izlenmeli ve yoğun destekleyici önlemler tıbben endike olan şekilde alınmalıdır.
Uzun süreli veya aşırı terapötik dozlar, nadiren geri dönüşü olmayan kemik iliği depresyonu ile sonuçlanabilir. Tıbbi ürün geri çekilmeli ve kan transfüzyonu ile birlikte genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır.
Tıbbi ürünün kazayla gözlerle temas etmesini önlemek için tedbirler alınmalıdır. Çözeltinin ciltle veya gözlerle temas etmesi halinde, etkilenen bölge bol miktarda su veya normal serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissini yatıştırmak için tahriş etmeyen bir krem kullanılabilir. Gözler etkilenirse bir hekime başvurulmalıdır.