4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALPROLIX, hemofili B (konjenital faktör IX eksikliği) hastalarında kanamanın tedavisinde ve profilaksisinde endikedir.

ALPROLIX, tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında başlatılmalıdır.

Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, uygulanacak dozun ve tekrarlı enjeksiyonların sıklığına yön vermesi için faktör IX seviyelerinin uygun şekilde tayin edilmesi tavsiye edilmektedir. Her bir hasta farklı yarılanma ömrü ve toparlanma zamanı nedeniyle faktör IX'a yanıtta farklılık gösterebilir. Vücut ağırlığına bağlı doz için az kilolu ya da aşırı kilolu hastalarda ayarlama yapılması gerekebilir. Özellikle majör cerrahi müdahalelerde, yerine koyma tedavisinin pıhtılaşma analizi (plazma faktör IX aktivitesi) ile dikkatli bir şekilde izlenmesi zorunludur.

Hastaların kan örneklerinde faktör IX aktivitesini belirlemek için in vitro tromboplastin zamanına dayanan (aPTT) tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, plazma faktör IX aktivitesi sonuçları hem aPTT reaktifinin türünden hem de tayinde kullanılan referans standarttan önemli oranda etkilenebilir. Bu özellikle laboratuvar ve/veya tayinde kullanılan reaktifler değiştirilirken önemlidir.

Kaolin bazlı bir aPTT reaktifinin kullanıldığı tek aşamalı pıhtılaşma tayini ile yapılan ölçümler, olasılıkla aktivite düzeyinin olduğundan düşük ölçülmesi ile sonuçlanacaktır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi, faktör IX yetmezliğinin şiddetine, kanamanın yerine ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör IX ünite sayısı, faktör IX ürünleri için geçerli DSÖ standardına bağlı olan Uluslararası Ünite (I.U.) şeklinde ifade edilmektedir. Plazmadaki faktör IX aktivitesi ya yüzde (normal insan plazmasına görece) ya da Uluslararası Ünite (plazmadaki faktör IX için Uluslararası Standarta göre) şeklinde ifade edilmektedir.

Bir Uluslararası Ünite (I.U.) rekombinant faktör IX Fc aktivitesi, 1 mL normal insan plazmasındaki faktör IX'un miktarına eşdeğerdir.

Gerektiğinde uygulanan tedavi

Gereken rekombinant faktör IX Fc dozunun hesaplaması, vücut ağırlığının kg'ı başına 1 Uluslararası Ünite (I.U.) faktör IX'un plazma faktör IX aktivitesini, normal aktivitenin (I.U./dL) %1'i oranında yükselttiği ampirik bulguya dayanmaktadır. Gereken doz, aşağıdaki formül kullanılarak belirlenmektedir:

Gereken ünite = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör IX artışı (%) (I.U./dL) x {gözlenen iyileşme resiprokali (I.U./dL başına I.U./kg)}

Uygulanacak miktarın ve uygulama sıklığının her zaman bireysel vakadaki klinik etkililiğe göre ayarlanması gerekmektedir. Kanamayı kontrol etmek için tekrarlı doz gerekirse, ALPROLIX'in uzun yarılanma ömrünün göz önünde bulundurulması gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pik aktiviteye kadar geçen sürenin gecikmesi beklenmemektedir.

Aşağıdaki hemorajik durumlarda faktör IX aktivitesi, karşılık gelen süreler içinde belirtilen plazma aktivitesinin (normalin yüzdesi veya I.U./dL) altına düşmemelidir. Kanama epizotlarında ve cerrahide doz uygulamasına yol göstermesi için Tablo 1 kullanılabilir.

Tablo 1: Kanama epizodu tedavisi ve cerrahi için ALPROLIX doz uygulama kılavuzu

Kanama derecesi / Cerrahi prosedür tipi	Gerekli olan Faktör IX seviyesi (%) (I.U./dL)	Dozların sıklığı (saat)/ Tedavinin süresi (gün)
Kanama
Erken dönemdeki hemartroz, kas kanaması veya ağız kanaması	20-40	Ağrının gösterdiği kanama epizotu düzelene ya da iyileşme sağlanana kadar enjeksiyon her 48 saatte bir tekrarlanır.
Daha yoğun hemartroz, kas kanaması veya hematom	30-60	Ağrı ya da akut sakatlık düzelene kadar enjeksiyon her 24 ila 48 saatte bir tekrarlanır.
Yaşamı tehdit eden kanamalar	60-100	Tehdit ortadan kalkana kadar enjeksiyon her 8 ila 24 saatte bir tekrarlanır.
Cerrahi
Diş çekimi dahil minör cerrahi	30-60	İyileşme sağlanana kadar enjeksiyon her 24 saatte bir gerektiği şekilde tekrarlanır.
Majör cerrahi	80-100 (operasyon öncesi ve sonrası)	Yeterli yara iyileşmesi olana kadar enjeksiyon her 8 ila 24 saatte bir tekrarlanır, ardından %30 ila %60 faktör IX aktivitesini (I.U./dL) korumak için en az 7 gün daha tedaviye devam edilir.

Profilaksi

Kanamaya karşı uzun süreli profilaksi için önerilen başlangıç rejimleri aşağıdaki gibidir:

Haftada bir 50 I.U./kg, bireysel yanıta göre doz ayarlanır ya da,

10 günde bir 100 I.U./kg, bireysel yanıta göre doz aralığı ayarlanır. 10 günde bir uygulanan rejim ile iyi kontrol edilen bazı hastalar 14 gün veya daha uzun bir aralık ile tedavi edilebilir.

Profilaksi için önerilen en yüksek doz 100 I.U./kg'dır.

Uygulama şekli:

ALPROLIX, intravenöz kullanım içindir.

Hastanın kendi kendine uygulaması ya da hasta bakıcı tarafından uygulanması söz konusu olduğunda, uygun bir eğitim verilmesi gerekmektedir.

ALPROLIX birkaç dakika içinde intravenöz yolla enjekte edilmelidir. Uygulama hızı, hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenir ve 10 mL/dakikayı geçmemelidir.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün rekonstitüsyonuna ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ALPROLIX, böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik ALPROLIX çalışmaları yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı çocuklar için daha yüksek veya daha sık dozlar gerekebilir ve önerilen başlangıç dozu her 7 günde bir 50-60 I.U./kg'dır. 12 yaş ve üzeri ergenler için doz önerisi, erişkinlerdeki ile aynıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Profilaksi için önerilen en yüksek doz 100 I.U./kg'dır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda sınırlı deneyim mevcuttur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ALPROLIX, etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

ALPROLIX ile alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkarsa, hastalara bu tıbbi ürünün kullanımını derhal bırakmaları ve hekimleriyle iletişime geçmeleri önerilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri konusunda bilgilendirilmelidir.

Anafilaktik şok durumunda, şok için standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır. İnhibitörler

İnsan pıhtılaşma faktör IX ürünleri ile tekrarlayan tedavi sonrasında hastalar, uygun biyolojik testler kullanılarak Bethesda Birimi (BU) ile ölçülmesi gereken nötralizan antikorların (inhibitörler) gelişimi bakımından izlenmelidir.

Literatürde, faktör IX inhibitörünün oluşması ve alerjik reaksiyonlar arasındaki ilişkiyi gösteren raporlar bulunmaktadır. Bu nedenle, alerjik reaksiyon deneyimleyen hastalar, bir inhibitörün varlığı açısından değerlendirilmelidir. Faktör IX inhibitörleri geliştiren hastaların, sonradan tekrar faktör IX yüklemesi ile, artan bir anafilaksi riski altında olabileceğinin belirtilmesi gerekir.

Faktör IX ürünleri ile alerjik reaksiyon riski nedeniyle, tedaviyi yürüten hekimin kararı doğrultusunda, Faktör IX'un ilk uygulamalarının, alerjik reaksiyonlara yönelik uygun tıbbi bakımın sağlanabileceği bir yerde tıbbi gözlem altında gerçekleştirilmesi gerekir.

Tromboembolizm

Faktör IX ürünleri ile tromboembolik komplikasyonların potansiyel riski nedeniyle, karaciğer hastalığı olan hastalara, postoperatif dönemdeki hastalara, yenidoğan infantlara veya trombotik olaylar ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) riski altındaki hastalara bu ürün uygulanırken uygun biyolojik testlerle birlikte, trombotik ve konsumptif koagülopatinin erken belirtileri için klinik gözlem başlatılmalıdır. Bu durumlarda ALPROLIX tedavisinin faydaları, bu komplikasyonların riskine ağır basmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri bulunan hastalarda, faktör IX ürünleri ile yerine koyma tedavisi kardiyovasküler riski arttırabilir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz damar yolu cihazı (CVAD) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter yeri trombozunu içeren CVAD ile ilişkili komplikasyon riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında a€œsodyum içermeza€. Birden fazla flakon ile tedavi durumunda, toplam sodyum içeriği dikkate alınmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ALPROLIX ile diğer tıbbi ürünler arasında herhangi bir etkileşim bildirilmemiştir. Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ALPROLIX, açıkça belirtilmedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde ALPROLIX ile üreme çalışması yapılmamıştır. Farelerde plasental geçiş çalışması yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Kadınlarda hemofili B'nin seyrek görülmesine bağlı olarak, gebelik süresince faktör IX kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle, faktör IX gebelik ve emzirme süresinde yalnızca açıkça belirtilmişse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Eftrenonakog alfa'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Eftrenonakog alfa'nın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ALPROLIX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ALPROLIX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Herhangi bir fertilite verisi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde ALPROLIX ile herhangi bir fertilite çalışması yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALPROLIX'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşırı duyarlılık reaksiyonları veya alerjik reaksiyonlar (anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma hissi, üşüme, yüz kızarıklığı, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, hipotansiyon, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüs darlığı, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum) seyrek olarak gözlenmiştir ve bazı durumlarda şiddetli anafilaksiye (şok dahil) ilerleyebilir. Bazı vakalarda bu reaksiyonlar şiddetli anafilaksiye ilerlemiştir ve faktör IX inhibitörlerinin gelişimi ile zamansal olarak yakın bir ilişki içinde olmuştur (ayrıca bkz. Bölüm 4.4). Faktör IX inhibitörleri ve alerjik reaksiyon öyküsü olan hemofili B hastalarında immün tolerans indüksiyonu teşebbüsü sonrasında nefrotik sendrom bildirilmiştir.

Hemofili B hastaları, faktör IX'a karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) geliştirebilirler. Bu tür inhibitörler meydana gelirse, durum kendini yetersiz klinik yanıt olarak gösterecektir. Bu gibi durumlarda uzman bir hemofili merkezi ile irtibata geçilmesi önerilmektedir.

Faktör IX ürünlerinin uygulanmasını takiben, tromboembolik epizotlar açısından potansiyel bir risk bulunmaktadır ve düşük saflıktaki müstahzarlarda risk daha yüksektir. Düşük saflıktaki faktör IX ürünlerinin kullanımı, miyokard infarktüsü, dissemine intravasküler koagülasyon, venöz tromboz ve pulmoner embolizm vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Yüksek saflıktaki faktör IX kullanımı tromboembolik komplikasyonlar ile nadiren ilişkilidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Önceden Tedavi Edilmiş Hastalar (PTP'ler): Faz III klinik çalışmalarda ve bir uzatma çalışmasında toplam 153 şiddetli hemofili B hastasında gözlenmiştir. Advers olaylar, toplam 561 gönüllü-yıl boyunca izlenmiştir. Toplam maruziyet gün sayısı 26,106 olup gönüllü başına medyan maruziyet günü sayısı 165'tir (aralık 1ila 528).

Önceden Tedavi Edilmemiş Hastalar (PUP'lar): Bir klinik çalışmada şiddetli hemofili B'li toplam 33 hastada gözlenmiştir. Advers olaylar, toplam 57.51 gönüllü-yıl boyunca izlenmiştir. Toplam maruziyet gün sayısı 2.233 olup gönüllü başına medyan maruziyet günü sayısı 76 (aralık 1 ila 137) olmuştur.

Aşağıda sunulan Tablo 2, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına göredir (SOC ve Tercih edilen Terime göre).

Advers reaksiyonların sıklığı şu sisteme göre değerlendirilmiştir: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo, klinik çalışmalarda bildirilen ve pazarlama sonrası kullanımda tanımlanan advers reaksiyonları listelemektedir.

Tablo 2: ALPROLIX için bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Faktör IX inhibisyonu	Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık Anafilaktik reaksiyon	Yaygın Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı Sersemlik hali Disguzi	Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Oral parestezi Nefes kokusu	Yaygın Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Obstrüktif üropati Hematüri Renal kolik	Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Enjeksiyon bölgesinde eritem Yorgunluk İnfüzyon bölgesinde ağrı	Yaygın Yaygın olmayan Yaygın olmayan

Faktör IX inhibisyonu ve aşırı duyarlılık olaylarının her ikisi de Çalışma IV'teki tek bir PUP'da meydana gelmiştir. Seçili advers reaksiyonların tanımına bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Klinik çalışma programı boyunca, Çalışma IV'teki bir hastada (önceden tedavi edilmemiş), aşırı duyarlılıkla ilişkili düşük bir titre faktör IX inhibitörü gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Pazarlama sonrası deneyimde, faktör IX inhibitörü gelişimi ve aşırı duyarlılık (anafilaksi dahil) gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir. Çocuklarda güvenlilik veri tabanının büyüklüğü ve yaş karakterizasyonu için bkz. Bölüm 5.1.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ALPROLIX'in önerilenden daha yüksek dozlarının etkileri karakterize edilmemiştir.