ALTARGO % 1 merhem 5 G Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 24 February 2012 ]
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 24 February 2012 ]
Farmakoterapötik grup: Dermatolojik maddeler ATC kodu: D06AX13
Etki mekanizması:
Retapamulin, Clitopilus passeckerianus
(önceki adı Pleurotus passeckerianus)
fermantasyonu ile izole edilen plöromutilin bileşiğinin yarı sentetik bir türevidir.
Retapamulin, ribozom ile etkileşime giren diğer non-pleuromutilin antibakteriyel maddelerinin bağlanma bölgelerinden farklı şekilde bakteriyel ribozomun 50S alt ünitesindeki yeni bir bölgede etkileşim göstererek bakteriyel protein sentezini selektif şekilde inhibe etmektedir.
Mevcut veriler bağlanma bölgelerinin ribozomal protein L3’ü içerdiğini ve ribozomal P bölgesi ve peptidil transferaz merkezi bölgesinde yer aldığım göstermektedir. Bu bölgeye bağlanması sayesinde pleuromutilin peptidil transferini inhibe etmekte, kısmen P bölgesi etkileşimlerini bloke etmekte ve aktif 50S ribozomal alt ünitelerin normal oluşumunu önlemektedir. Dolayısıyla plöromutilinlerin birden fazla mekanizma aracılığıyla bakteriyel protein sentezini inhibe ettiği düşünülmektedir.
Retapamulin temelde S. aureus
ve S. pyogenes
patojenlerine karşı bakteriyostatiktir.
Direnç Mekanizması:
Farklı etki mekanizması nedeniyle retapamulin diğer antibakteriyel madde sınıfları ile hedefe özgü çapraz direnç göstermemektedir.
İn vitro
olarak, retapamulin duyarlılığını azaltan iki mekanizma tanımlanmıştır. Biri ribozomal protein L3’ün mutasyonunu içermekte olup diğeri spesifik olmayan dış akım mekanizmasıdır (ABC taşıyıcısı vgaAv
). Bu hedefe özgü olmayan hücre dışına atma mekanizmalarının ayrıca in vitro
streptogramin A aktivitesini azalttığı gösterilmiştir.
Klinik çalışma programında retapamulin ile tedavi sırasında direnç gelişimi gözlenmemiş ve tüm klinik izolatlar < 2 jıg/ml retapamulin konsantrasyonlan ile inhibe edilmiştir. Antibakteriyel spektrum:
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamana göre değişebilir ve dirence ilişkin bölgesel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde yararlıdır. Gerektiğinde, en azından bazı enfeksiyon tipleri için maddenin yararlılığı kesin olarak bilinmiyorsa direncin bölgesel prevalansı konusunda uzman tavsiyesi edinilebilir.
Yaygm duyarlı türler
_
Staphylococcus aureus*$
_
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus agalactiae
Doğal olarak dirençli organizmalar
Enterobacteriaceae
_
Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecalis
_
%İn vitro
olarak retapamulin S. aureusun
metisiline duyarlı ve dirençli suşlanna karşı
eşdeğer düzeyde aktiftir. Ancak, MRSA’ya karşı klinik
etkinlik açısından bölüm 4.4 ve
aşağıya bakınız. Retapamulin MRSA kaynaklı olduğu bilinen veya düşünülen enfeksiyonların tedavisi için kullanılmamalıdır.
*Aktivite klinik çalışmalarda yeterli şekilde gösterilmiştir.
Klinik çalışmalarda elde edilen bilgiler:
İmpetigoda yapılan çalışmalarda çok az sayıda MRSA izole edilmiş olup tümünde klinik başan sağlanmıştır (%100: 8/8).
İmpetigo çalışmalarında ve iki sekonder enfekte açık yara (SIOW- sekonder enfeksiyonlu açık yara) çalışmasında, mupirosine dirençli S. aureus
enfeksiyonu hastalarda {% 100: 11/11) veya fusidik aside dirençli S. aureus
enfeksiyonu olan hastalarda (%96.7: 29/30) retapamulin için yüksek klinik başarı elde edilmiştir. Ancak SIOW’lu hastaların dahil edildiği iki çalışmada MRSA kaynaklı enfeksiyonlarda retapamulin etkinliği yetersiz bulunmuştur (%75.7). İzolatlann metisiline dirençli veya duyarlı olmasından bağımsız olarak S. aureus’a.
karşı in vitro
retapamulin aktivitesinde herhangi bir fark gözlenmemiştir.
SIOW’da MRSA’ya karşı daha düşük klinik etkinliğin nedeni tam olarak bilinmemekte olup tek başına özel bir MRSA klonunun varlığından etkilenmiş olabilir. S. aureus
ile ilişkili tedavi yetersizliği durumunda ek virülans faktörlerine (Panton-Alentine Leukodicin gibi) sahip suşlann varlığı düşünülmelidir.
S, aureus’’ lı SIOW hastaları için İzlemde Klinik Başan Oranları
_
Fenotip/PFGE tipi | RETAPAMULİN | Sefaleksin | |||
n/N | Yanıt oranı (%) | %95 Kesin CI | n/N | Yanıt oranı (%) | |
S. aureus | 337/379 | 88.9 | (85.3,91.9) | 155/186 | 83.3 |
MRSA* | 28/37 | 75.7 | (58.8.88.2) | 21/26 | 80.8 |
MSSA | 309/342 | 90.4 | (86.7,93.3) | 133/159 | 83.6 |
CI: Güven aralığı. Mutlak CI F-dağılım yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.
Genel özellikler
Emilim:
Sağlıklı erişkin deneklerde yapılan bir çalışmada %1 retapamulin merhem intakt ve oklüzyon altmda aşınmış deriye yedi gün süreyle günlük olarak uygulanmıştır. İntakt deride topikal yolla retapamulin uygulanmasını takiben sistemik maruziyet çok düşük
bulunmuştur. Aşınmış deride 200 cm2,lik alana uygulanmasından sonra plazmadaki geometrik ortalama Cmaja değeri birinci günde 9.75 ng/ml ve yedinci günde 8.79 ng/ml olup kaydedilen maksimum bireysel sistemik maruziyet (CmakS) 22.1 ng/ml olarak bulunmuştur.
Sekonder enfekte travmatik lezyonlann tedavisi için beş gün süreyle günde iki kez retapamulin %1 merhem ile topikal tedavi uygulanan 516 erişkin ve pediatrik hastadan tekli plazma örnekleri alınmıştır. Örnekler erişkin denekler için 3 veya 4. günlerde dozlamadan önce ve pediatrik hastalarda 3 veya 4. günlerde son uygulamadan sonraki 012 saat arasmda alınmıştır. Örneklerin çoğu (%89) ölçülebilir alt sınırın (0.5 ng/ml) altmda bulunmuştur. Ölçülebilir konsantrasyonların bulunduğu örneklerden %90’ında retapamulin konsantrasyonları 2.5 ng/ml’nin altmda bulunmuştur. Retapamulinin ölçülen maksimum plazma konsantrasyonu erişkinlerde 10.7 ng/ml ve pediatrik hastalarda 18.5 ng/ml bulunmuştur.
Dağılım:
Çok düşük sistemik maruziyet nedeniyle retapamulinin doku dağılımı insanlarda araştırılmamıştır.
İn vitro
ortamda retapamulinin bir P-glikoprotein (Pgp) sübstratı ve inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte aşınmış deride 200 cm ’lik bir alana topikal yolla %1 merhem uygulanmasını takiben insanlarda maksimum bireysel sistemik maruziyet
(Cmaks=22
ng/ml, EAA0.24=23 8 ng.s/ml) Pgp inhibisyonu için retapamulin
IC50
değerinden 660 kat daha düşüktür.
Retapamulin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %94 oranında bağlanmaktadır. Biyotransformasyon:
Retapamulinin insan karaciğer mikrozomlarındaki in vitro
oksidatif metabolizmasına CYP3A4 aracılık etmekte ve CYP2C8 ve CYP2D6 minör düzeyde katkı sağlamaktadır (bkz: bölüm 4.5).
Eliminasyon:
Retapamulin eliminasyonu insanlarda araştırılmamıştır.
Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:
Veri yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Tekrarlı doz toksisitesi:
Sıçanlarda yapılan
14
günlük (50, 150 veya 450 mg/kg) oral toksisite çalışmalannda adaptif hepatik ve tiroid değişikliklerine ilişkin kanıtlar elde edilmiştir. Bu bulgular klinik olarak anlamlı değildir.
Maymunlarda 14 gün süreyle oral uygulama (50, 150 veya 450 mg/kg), doz ilişkili emezise neden olmuştur.
Karsinogenez. mutagenez. üreme toksisitesi:
Karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için retapamulin ile uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
İn vitro
gen mutasyonu ve/veya fare lenfoma hücre testinde kromozomal etkiler için, insan periferik kan lenfositleri kültüründe veya sıçan mikronükleus testinde kromozomal etkiler için in vivo
ortamda değerlendirildiğinde genotoksisite kanıtı mevcut değildi.
Erkek veya dişi sıçanlarda oral yolla uygulanan 50, 150 veya 450 mg/kg/gün dozlannda fertilitede bozulma kanıtı gözlenmemiş ve insanlarda öngörülen en yüksek maruziyetten beş kata kadar yüksek maruziyet düzeyleri meydana gelmiştir (aşınmış deride 200 cm2’lik alana topikal uygulama: EAA 238 ng.s/ml).
Sıçanlarda yapılan bir embriyotoksisite çalışmasında oral yolla verilen >150 mg/kg/gün dozlannda (insanlarda hesaplanan maruziyetin >3 katı) gelişimsel toksisite (azalan fetüs ağırlığı ve geciken iskelet kemikleşmesi) ve matemal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda tedavi ile ilişkili malformasyonlar gözlenmemiştir.
Gebe tavşanlarda gebeliğin 7 ila 19. günleri arasında sürekli intravenöz infuzyonla retapamulin verilmiştir. 7.2 mg/kg/gün ve üstü dozlarda (insanlarda hesaplanan maruziyetin >8 katı) matemal toksisite görülmüştür. Embriyofetal gelişim üzerinde tedavi ile ilişkili etki mevcut değildi.
Retapamulinin prenatal/postnatal gelişim üzerindeki etkisinin değerlendirilmesine ilişkin çalışma yapılmamıştır. Ancak retapamulin merhemin topikal uygulanımı ile juvenil sıçanlarda sistemik etkiler görülmemiştir.