Ali Raif İlaçları   ›   ALVASTIN 80 mg 30 tablet   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Kalp Damar Sistemi   ›   Yağ Metabolizması İlaçları   ›   Atorvastatin Kalsiyum

ALVASTIN 80 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

[ 22 June  2012 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın kolesterol dahil sterollerin bir öncülü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-KoA redüktazın seçici, yarışmacı inhibitörüdür. Karaciğerde trigliseridler ve kolesterol çok düşük dansiteli lipoproteinlerle (VLDL) birleşirler ve periferik dokulara ulaştırmak üzere plazmaya salınırlar. Düşük dansiteli (LDL) VLDL’den oluşur ve öncelikli olarak LDL’ye yüksek afinitesi olan reseptör (LDL reseptörü) aracılığıyla katabolize edilir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı baskılayarak ve sonuç olarak karaciğerde kolesterol biyosentezini baskılayarak plazma kolesterolünü ve serum lipoprotein konsantrasyonlarını düşürür ve LDL’nin hücre içine alımını ve katabolizmasını arttırmak için hücre yüzeyinde karaciğer LDL reseptörlerinin sayısını arttırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parçacığı sayısını azaltır. Atorvastatin LDL reseptör etkinliğinde derin ve uzun süreli bir artışla birlikte dolaşımdaki LDL parçacıklarının kalitesinde yararlı bir değişiklik oluşturur. Atorvastatin genellikle lipid düşürücü ilaçlara yanıt vermeyen homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında LDL-K’nın düşürülmesinde etkilidir.

Bir doz-yanıt çalışmasında atorvastatinin total-K (%30-%46), LDL-K (%41-%61), apolipoprotein B (%34-%50), ve trigliserid (%14-%33) konsantrasyonlarını düşürürken HDL-K ve apolipoprotein A1 konsantrasyonlarında değişen artışlar oluşturulduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar heterozigot ailevi hiperkolesterolemi hastalarında, ailevi olmayan hiperkolesterolemi formlarında ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus hastalarında tutarlılık göstermiştir.

Total-K, LDL-K ve apolipoprotein B konsantrasyonlarındaki azalmanın kardiyovasküler olay ve kardiyovasküler mortalite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Değişik sürelerde, isteğe bağlı birçok merkezli 8 haftalık, açık etiketli bir ilaca erken erişim çalışmasına aralarında 89’unun homozigot ailevi hiperkolesterolemi hastası olduğu belirlenen 335 hasta kaydedilmiştir. Bu 89 hastada LDL-K’da ortalama yüzde azalma yaklaşık %20 idi. Atorvastatin günde 80 mg’lık dozlara kadar verilmiştir.

Ateroskleroz

Agresif Lipid Düşürücü ile Aterosklerozu Geri Çevirme (REVERSAL) çalışmasında koroner arter hastalığı olan hastalarda atorvastatin ile yoğun lipid düşürücü tedavinin ve pravastatin 40 mg ile standart lipid düşürücü tedavinin koroner ateroskleroz üzerindeki etkileri anjiografi sırasında intravenöz ultrason (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUS yapılmıştır. Atorvastatin grubunda (n=253), aterosklerozda progresyon saptanmamıştır. Atorvastatin grubunda toplam aterom hacminde başlangıca göre medyan yüzde değişikliği (birincil çalışma kriteri)-%0,4 (p=0,98) ve pravastatin grubunda (n=249) +2,7% (p=0,001) bulunmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında atorvastatinin etkilerinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanmıştır. (p=0,02). Yoğun lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri (örneğin revaskülarizasyon gereksinimi, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü, koroner nedenli ölüm) bu çalışmada incelenmemiştir.

Atorvastatin grubunda, LDL-K başlangıctaki 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ±28) seviyesinden ortalama 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) seviyesine inerken pravastatin grubunda LDL-C başlangıctaki 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) seviyesinden ortalama 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) seviyesine inmiştir (p<0,0001). Atorvastatin ayrıca ortalama total-K konsantrasyonunda %34,1 (pravastatin: -%18,4, p<0,0001), ortalama TG seviyelerinde %20 (pravastatin: -%6,8, p<0,0009) ve ortalama apolipoprotein B konsantrasyonunda %39,1 (pravastatin: -%22,0, p<0,0001) azalma sağlamıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K seviyesinde %2,9 artışa yol açtı (pravastatin: +%5,6, p=NS). CRP’de ortalama azalma atorvastatin grubunda %36,4 iken pravastatin grubunda %5,2’dir (p<0,0001).

Çalışma sonuçları 80 mg doz gücü ile elde edilmiştir. Bu nedenle, bu sonuçlara dayanarak daha düşük doz güçleri için öngörüde bulunulamamıştır.

Güvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur. Yoğun lipid düşürücü tedavinin önemli kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerindeki etkileri bu çalışmada araştırılmamıştır. Bu nedenle kardiyovasküler olayların birincil ve ikincil önlenmesi açısından bu görüntüleme sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Akut koroner sendrom

MIRACL çalışmasında atorvastatin 80 mg akut koroner sendromu (Q dalgasız MI ve dengesiz angina) olan 3.086 hastada (atorvastatin n=1.538; plasebo n=1.548) araştırılmıştır. Tedavi hastaneye yattıktan sonra akut fazda başlatılmış ve 16 haftalık bir dönem boyunca devam ettirilmiştir. Günde 80 mg atorvastatin tedavisi herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayan MI, resüsite edilmiş kalp durması ya da hastaneye yatışı gerektiren miyokart iskemisi bulguları olan angina pektoris olarak tanımlanan birleşik birincil sonlanım noktasının gerçekleşmesine kadar geçen zamanı uzatarak riski %16 azaltmıştır (p=0,048). Bu azalma başlıca nedeni miyokart iskemisi bulguları olan angina pectoris nedeniyle yeniden hastaneye yatışta %26 azalmaya bağlıdır (p=0,018). Diğer ikincil sonlanım noktaları tek başlarına istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamışlardır (genel olarak plasebo: %22,2, atorvastatin: %22,4).

MIRACL çalışmasında atorvastatinin güvenlilik profili bölüm 4.8’de tanımlanan güvenlilik profili ile uyumludur.

Kardiyovasküler hastalığın önlenmesi

Atorvastatinin ölümcül ve ölümcül olmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan İngiliz-İskandinav Kalple İlgili Sonuçlar Çalışması Lipid Düşürücü Tedavi Kolu (ASCOT-LLA) çalışmasında araştırılmıştır. Hastalar hipertansif, 40- 79 yaş arasında, daha önce miyokart enfarktüsü ya da angina tedavisi öyküsü olmayan ve TK seviyeleri <6,5 mmol/L (251 mg/dl) olan hastalardır. Tüm hastalarda en az 3 önceden tanımlanmış kardiyovasküler risk faktörü vardı: erkek cinsiyet, yaş >55, sigara, diyabet, birinci derece akrabada KKH, TC:HDL-K >6, periferik damar hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, daha önce serebrovasküler olay, özgün EKG anormalliği, proteinür/albuminüri. Katılan tüm hastaların ilk kardiyovasküler olay açısından yüksek risk altında olması öngörülmemiştir.

Hastalar antihipertansif tedavi (amlodipin ya da atenolole dayanan ilaç rejimi ile) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5.168) ya da plasebo (n=5.137) ile tedavi edilmişlerdir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltıcı etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay

Göreceli Riskte Azalma (%)

Olaysayısı (Atorvastatin -Plasebo karşılaştırması)

Mutlak

Riskte

Azalma1 (%)

P değeri

Ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI

%36

100’e karşılık 154

%1,1

0,0005

Toplam kardiyovasküler olay ve revaskülarizasyon %20

389’a karşılık 483

%1,9

0,0008

işlemi

Toplam koroner olay

%29

178’e karşılık 247

%1,4

0,0006

13,3 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü.

Toplam mortalite ve morbidite anlamlı olarak azalmamıştır (185’e karşılık 212 olay, p=0,17 ve 74’e karşılık 82 olay, p=0,51). Cinsiyete göre (%81 erkek, %19 kadın) alt grup analizlerinde, atorvastatinin yararlı etkisi erkeklerde görülmüş ancak olasılıkla kadın alt grubunda düşük olay oranına bağlı olarak belirlenememiştir. Genel ve kardiyovasküler mortalite kadın hastalarda sayısal olarak daha yüksektir (38’e karşılık 30 ve 17’e karşılık 12), ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Başlangıçtaki antihipertansif tedaviye göre anlamlı tedavi etkileşimi saptanmıştır. Amlodipinle ile tedavi edilen hastalara atorvastatin verildiğinde birincil sonlanım noktası (ölümcül KKH artı ölümcül olmayan MI) anlamlı olarak azalmış (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008) ancak aynı etki atenolol ile tedavi edilen hastalarda görülmemiştir (HR 0,83 (0,591,17), p=0,287).

Atorvastatinin ölümcül olan ve olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi ayrıca 40- 75 yaş arasında, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan ve LDL-K seviyesi <4,14 mmol/L (160 mg/dl) ve TG seviyesi <6,78 mmol/L (600 mg/dl) olan tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Birleşik Atorvastatin Diyabet Çalışmasında (CARDS) değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda aşağıda belirtilen risk faktörlerinden en az biri mevcuttur: hipertansiyon, halen sigara kullanmak, retinopati, mikroalbuminüri ya da makroalbuminüri.

Hastalar 3,9 yıllık bir medyan takip süresince günde 10mg atorvastatin (n=1428) ya da plasebo (n=1410) ile tedavi edilmiştir.

Atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltma etkisi aşağıdaki gibidir:

Olay

Göreceli Riskte

Azalma (%)

Olay sayısı (Atorvastatin -Plasebo karşılaştırması)

Mutlak Riskte Azalma1 (%)

P değeri

Major kardiyovasküler olaylar (ölümcül ve ölümcül olmayan Akut MI, sessiz Akut MI, akut KKH ölümü, stabil olmayan angina, KABG, PTKA revaskülarizasyon, inme) MI (ölümcül ve ölümcül

%37

83’e karşılık 127

%3,2

0,0010

olmayan MI, sessiz MI)

İnmeler (ölümcül ve ölümcül

%42

38’e karşılık 64

%1,9

0,0070

olmayan)

%48

21’e karşılık 39

%1,3

0,0163

13,9 yıllık bir medyan takip süresince olan ham olay oranlarındaki farka dayanmaktadır.

KABG = koroner arter bypass grefti; KKH: koroner kalp hastalığı; MI = miyokart enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavi etkisinde hastanın cinsiyetine, yaşına ya da başlangıçtaki LDL-K seviyesine göre bir fark gözlenmemiştir. Mortalite oranı açısından olumlu bir eğilim izlenmiştir (plasebo grubunda 82 ölüm, buna karşılık atorvastatin grubunda 61 ölüm, p=0,0592).

Tekrarlayan inme

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Bir Şekilde Düşürülmesi İle İnme Önleme (SPARCL) çalışmasında, günde 80 mg atorvastatin ya da plasebonun inme üzerindeki etkisi önceki altı ay içinde inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hastada değerlendirilmiştir. Hastaların %60’ı erkektir ve yaşları 21 ile 92 arasında (ortalama yaş 63) değişmekte olup ortalama başlangıç LDL seviyesi 133 mg/dl (3,4 mmol/L) bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi sırasında ortalama LDL-K seviyesi 73 mg/dl (1,9 mmol/L) ve plasebo ile tedavi sırasında 129 mg/dl (3,3 mmol/L) bulunmuştur. Medyan takip 4,9 yıl olmuştur.

Birincil sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini atorvastatin 80 mg plaseboya göre %15 azaltmıştır (HR 0,85; %95 GA, 0,72-1,00; p=0,05 ya da başlangıç faktörlerine göre ayarlama yaptıktan sonra 0,84; %95 GA 0,71-0,99; p=0,03). Tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %9,1 (216/2365) buna karşılık plasebo için %8,9 (211/2366) bulunmuştur.

Bir post-hoc analizde atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, %9,2’e karşılık 274/2366, %11,6, p=0,01) ve kanamalı inme sıklığını arttırmıştır (55/2365, %2,3’e karşılık 33/2366, %1,4, p=0,02).

Daha önce kanamalı inme geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %15,6 (7/45) iken plasebo için %10,4 (5/48) bulunmuştur. Daha önce laküner enfarkt geçirmiş hasta alt grubunda tüm nedenlerden mortalite atorvastatin için %10,9 (77/708) iken plasebo için %9,1 (64/701) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

6-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalarda Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi

Genetik olarak doğrulanmış heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan ve başlangıç LDL-K seviyesi >4 mmol/L olan çocuk ve adölesanlarda atorvastatinin farmakokinetiğini, farmakodinamiğini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için 8 haftalık, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. 6-17 yaş arasında toplam 39 çocuk ve adolesan kaydedilmiştir. Kohort A’ya 6-12 yaş arası, Tanner Evre 1 olan 15 çocuk alınırken Kohort B’ye 10-17 yaş arası ve Tanner Evre > 2 olan 24 çocuk alınmıştır.

Atorvastatinin başlangıç dozu Kohort A’da günde 5 mg çiğneme tableti ve Kohort B’de günde 10 mg tablet formülasyondur. Eğer hasta 4. Haftada hedef LDL-K konsantrasyonu olan <3,35 mmol/L seviyesine ulaşmamışsa ve atorvastatin iyi tolere edilmişse atorvastatin dozunun iki katına çıkartılmasına izin verilmiştir.

Ortalama LDL-K, TK, VLDL-K ve Apo B değerleri tüm hastalarda 2 haftada düşmüştür. Dozun iki katına çıkartıldığı hastalarda dozun arttırılmasından sonra ilk değerlendirmede, ikinci hafta gibi erken bir dönemde ek azalmalar gözlenmiştir. Lipid parametrelerinde ortalama yüzde değişiklik hastanın başlangıç dozunda kalmış olmalarına ya da başlangıç dozunun iki katına çıkartılmış olmasına bakmaksızın her iki kohort için de aynı olmuştur. 8. haftada LDL-C’de ve TC’de başlangıca göre ortalama değişiklik tüm maruz kalınan seviyeler için sırasıyla yaklaşık %40 ve %30 olarak bulunmuştur.

İkinci bir açık etiketli tek kollu çalışmada Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HeFH) olan 515 yaş arası 271 kız ve erkek çocuk kaydedilmiş ve üç yıla kadar atorvastatin ile tedavi edilmiştir. Çalışmaya kayıt olmak için doğrulanmış HeFH ve başlangıç LDL-K seviyesinin >4 mmol/L (yaklaşık 152 mg/dl) olması gerekmiştir. Çalışmaya Tanner 1 gelişme evresinde 139 çocuk alınmıştır (genellikle 6-10 yaş arasında). Atorvastatin dozu (günde bir kez) 10 yaşından küçük çocuklarda 5 mg (çiğneme tableti) ile başlanmıştır. 10 yaş ve üstü çocuklar atorvastatine 10 mg dozunda başlamıştır (günde bir kez). Tüm çocuklarda hedef <3,35 mmol/L LDL-K seviyesine ulaşmak için daha yüksek dozlara titrasyona izin verilmiştir. 6-9 yaş arasındaki çocuklar için ortalama ağırlıklı doz 19,6 mg ve 10 yaş ve üzeri çocuklar için ortalama ağırlıklı doz 23,9 mg olmuştur.

Ortalama (+/- SS) başlangıç LDL-K değeri 6,12 (1,26) mmol/L olup bu da yaklaşık 233 (48) mg/dL denk düşmektedir. Nihai sonuçlar için aşağıda tablo 3’e bakınız.

3 yıllık çalışma boyunca atorvastatin tedavisi alan pediyatrik ve adölesan HeFH hastalarında veriler büyüme ve gelişme üzerinde ilaç etkisi olmamasıyla uyumlu olmuştur (yani boy, kilo, Tanner evresi, Araştırmacının Genel Olgunlaşma ve Gelişme Değerlendirmesi). Yaşa göre, cinsiyete göre ve vizite göre boyda, ağırlıkta ve VKİ’de dikkati çeken, araştırmacının değerlendirdiği ilaç etkisi olmamıştır.

Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi olan Adölesan Erkek ve Kız Çocuklarda Atorvastatinin Lipit Düşürücü Etkisi (mmol/L)

Zaman

TK (SS)

LDL-K (SS)

HDL-K (SS)

TG (SS)

Apo B (SS)#

Başlangıç değeri

271

7,86(1,30)

6,12(1,26)

1,314(0,2663)

0,93(0,47)

1,42(0,28)**

30. Ay

206

4,95(0,77)*

3,25(0,67)

1,327(0,2796)

0,79(0,38)*

0,90(0,17)*

36. Ay/TS

240

5,12(0,86)

3,45(0,81)

1,308(0,2739)

0,78(0,41)

0,93(0,20)***

TK= total kolesterol; LDL-K = düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HDL-K = yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; TG

= trigliserit; Apo B = apolipoprotein B; TS= Tedavinin sonu

“36. Ay/TS” 36 aydan önce katılımı sonlanan hastaların yanısıra 36 aylık katılımı tamamlayan hastaların son vizit verilerini içermektedir;

“*”= 30. Ay parametresi için N değeri 207’dir;

“**”= Başlangıç değeri parametresi için N değeri 270’dir; “***” = 36. Ay/ET parametresi için N değeri 243’tür;

“#”= Apo B için g/L’dir.

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemisi olan 10-17 Yaş Arası Pediyatrik Hastalar

Bir açık etiketli fazın takip ettiği çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada heterozigot ailevi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14,1) 187 erkek ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) ya da plasebo (n=47) almaya randomize edilmiştir, ardından hepsi 26 hafta boyunca atorvastatin almıştır. Atorvastatinin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta için 10 mg olup eğer LDL-K seviyesi >3,36 mmol/L ise 20 mg’a yukarı titre edilmiştir. Atorvastatin 26 haftalık çift kör faz boyunca total-K, LDL-K, trigliserid ve apolipoprotein B seviyelerini anlamlı derecede düşürmüştür. 26 haftalık çift kör faz boyunca atorvastatin grubunda ortalama ulaşılan LDL-K değeri 3,38 mmol/L (aralık: 1,81-6,26 mmol/L) iken buna karşın plasebo grubunda 5,91 mmol/L (aralık: 3,93-9,96 mmol/L) bulunmuştur.

Hiperkolesterolemisi olan 10-18 yaş arası hastalarda atorvastatin ile kolestipolün karşılaştırıldığı ek bir pediyatrik çalışma atorvastatinin (N=25) kolestipol (N=31) ile karşılaştırıldığında 26. Haftada LDL-K seviyesinde anlamlı azalma sağladığını göstermiştir (p<0,05).

Ağır hiperkolesterolemisi olan hastalarda (homozigot hiperkolesterolemi dahil) yapılan bir ilaca erken ulaşım çalışmasına 46 pediyatrik hasta alınmış ve atorvastatin yanıta göre titre edilerek tedavi edilmiştir (bazı hastalar günde 80 mg atorvastatin almıştır). Çalışma 3 yıl sürmüş, LDL-K %36 düşürülmüştür.

Çocukluk çağında atorvastatin tedavisinin morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasında uzun süreli etkililiği belirlenmemiştir.

Avrupa İlaç Ajansı heterozigot hiperkolesteroleminin tedavisinde 0->6 yaş arasındaki çocuklarda ve homozigot ailevi hiperkolesteroleminin, kombine (mikst) hiperkolesteroleminin, primer hiperkolesteroleminin ve kardiyovasküler olayların önlenmesinde 0->18 yaş arasındaki çocuklarda atorvastatin ile yapılan çalışma sonuçlarının teslim edilmesi zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).