5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım amaçlı antimikotikler, antibiyotikler. ATC kodu: J02AA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Amfoterisin B, Streptomyces nodosus tarafından üretilen makrosiklik, polien antifungal bir antibiyotiktir. Amfoterisin B, mantarın duyarlılığına ve vücut sıvılarındaki konsantrasyonuna bağlı olarak fungistatik ya da fungisidaldir. İlacın, mantar hücre membranındaki sterollere bağlanarak membran geçirgenliğini değiştirdiği ve çeşitli küçük moleküllerin sızmasını sağlayarak etkisini gösterdiği düşünülmektedir. Memeli hücre membranı da sterol içerir ve Amfoterisin B'nin insan ve mantar hücrelerinde yaptığı tahribatın ortak bir mekanizmaya bağlı olabileceği öne sürülmektedir. Lipozomlar, fosfolipidler gibi çeşitli amfifilik maddelerden yapılmış kapalı, küresel yapılardır. Fosfolipidler, sulu çözeltilere maruz kaldığında çift tabakalı membran haline geçerler. Amfoterisinin lipofilik kısmı molekülün, lipozomların lipid tabakaları arasına alınmasını sağlar.

AMBISOME'un antifungal komponenti olan Amfoterisin B mantarların çoğu türlerine karşı in vitro yüksek etkinlik gösterir. Amfoterisin B in vitro olarak 0,03a€“1 μg/mL konsantrasyonlarında Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida türleri, Blastomyces dermatitis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo ve Aspergillus fumigatus'un çoğu suşunu inhibe etmektedir. Amfoterisin B'nin bakteri ve virüsler üzerindeki etkisi minimumdur ya da yoktur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

AmBisome'un etkililiği, sistemik mikotik enfeksiyonların tedavisinde, nötropenik hastalarda kaynağı bilinmeyen ateş için ampirik tedavi olarak ve viseral layşmanyazın tedavisinde değerlendirilen bir dizi klinik çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışmalar, her iki tıbbi ürünün etkililiğinin eşdeğer bulunduğu, doğrulanmış Candida ve Aspergillus enfeksiyonlarında, AmBisome ile konvansiyonel amfoterisin B'nin randomize karşılaştırma çalışmalarını kapsar. Fungal enfeksiyonu olduğu tahmin edilen hem yetişkin, hem pediatrik febril nötropenik hastalarda, randomize ve çift kör bir klinik çalışmanın sonuçları, 3 mg/kg/gün olarak uygulanan AmBisome'un konvansiyonel amfoterisin B kadar etkili olduğunu göstermiştir. Viseral layşmanyazın tedavisinde AmBisome'un etkililiği, geniş bir immünokompetan ve immünkompromize hasta popülasyonunda açıkça gösterilmiştir.

Aspergillus spp. dahil İnvazif Filamentöz Fungal Enfeksiyonlar (IFFI)

AmBisome'un etkililiği, muhtemel veya kanıtlanmış IFFI olan immünkompromize, ağırlıklı olarak nötropenik yetişkinler ve çocuklarda (> 30 günlükten büyük) birinci basamak tedavi olarak değerlendirildiği prospektif, randomize, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir (AmBiLoad Çalışması).

Hastalar 12 hafta izlenmiştir. 3 mg/kg/gün şeklindeki bir standart doz rejimi (N=107) tedavinin ilk 14 gününde 10 mg/kg/gün (N=94) yükleme dozu rejimiyle karşılaştırılmıştır. Olumlu genel yanıt oranları, modifiye edilmiş tedavisi amaçlanan analiz kümesinde standart doz grubunda gönüllülerin %50'sinde ve yükleme doz grubundaki gönüllülerin %46'sında gözlenmiştir. Farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlı olmamıştır. Ateşin düzelmesine kadar geçen medyan süre, standart doz ve yükleme dozu gruplarında benzer olmuştur (sırasıyla, 6 ve 5 gün). İlk AmBisome dozundan on iki hafta sonra sağ kalım, standart doz grubunda %72 ve yükleme dozu grubunda %59 olmuştur, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

İnvaziv kandidiyaz

Mikafungin (100 mg/gün [Vücut ağırlığı >40 kg] veya 2 mg/kg/gün [Vücut ağırlığı ≤40 kg]) kadar etkilidir. AMBISOME ve Mikafungin medyan 15 gün süreyle uygulanmıştır. Olumlu genel yanıt AMBISOME grubunda %89,5 (170/190) ve Mikafungin grubunda %89,6 (181/202) olmuştur (protokole uygun analiz kümesi). Aralarından 57'si <2 yaşında olan 98 hastanın (19 prematüre bebek dahil) kaydedildiği pediyatrik alt çalışma AMBISOME için

%88,1 (37/42) ve Mikafungin için %85,4 (35/41) genel yanıt oranları göstermiştir (protokole uygun analiz kümesi).

İnvaziv mukormikoz (zigomikoz)

Mukormikoz için büyük ölçekli randomize klinik çalışma yapılmamıştır.

Avrupa Tıbbi Mikoloji Konfederasyonu (ECMM) zigomikoz çalışma grubu zigomikoz hasta vakalarını prospektif olarak toplamış, 130 hasta birinci basamak tedavi olarak tek başına (68 hasta) veya kombinasyon halinde lipozomal amfoterisin B almıştır. Tek başına lipozomal amfoterisin B alan hastalarda sağkalım oranı %68 olmuştur. Tedavi alan hastalarda medyan tedavi süresi 55 gündür (aralık 14-169 gün) ve medyan günlük doz 5 mg/kg'dır (aralık 3-10 mg/kg), (Skiada ve ark.; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

Mukormikozun başlangıç tedavisi için yüksek doz (10 mg/kg/gün) lipozomal amfoterisin B'nin araştırıldığı prospektif bir pilot çalışmada 10 mg/kg/gün alan 29 hastada medyan tedavi süresi 13,5 gündür (aralık 0-28 gün). Birincil sonlanım noktası 4. haftada veya tedavi sonundaki (daha erken olursa) tedavi başarısıdır ve %18'i tam yanıt olmak üzere, değerlendirilebilir 33 hastanın 12'si (%36) yanıt vermiş; yanıt oranı 12. haftada %45'e yükselmiştir. Sağkalım oranı 12. haftada %62 ve 24. haftada %47 olmuştur (Lanternier ve

ark; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11): 3116-23).

Pediyatrik popülasyon

AMBISOME'un pediyatrik hastalardaki farmakodinamik profili yetişkin hastalardaki ile benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Amfoterisin B'nin toplam plazma konsantrasyonlarına dayanan AMBISOME'un (lipozomal amfoterisin B) farmakokinetik profili, 3-20 gün, 1 saatlik 1-7,5 mg/kg/gün lipozomal amfoterisin B infüzyonu alan febril nötropenisi olan kanser hastalarında ve kemik iliği transplantı hastalarında belirlenmiştir. Lipozomal amfoterisin B'nin, klasik amfoterisin B preparatları için literatürde rapor edilenden önemli farklılık gösteren bir farmakokinetik profili vardır. Lipozomal amfoterisin B'de, klasik amfoterisin B uygulamasına göre daha yüksek amfoterisin B plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve artmış maruz kalma (AUC) görülür. İlk ve son dozdan sonra, amfoterisin B'nin farmakokinetik parametreleri (ortalama±standart sapma) aşağıdaki aralıkta yer almaktadır:

C: 7,3 µg/mL (±3,8)-83,7 µg/mL (±43)

AUC: 27 µg.saat/mL (±14) -555µg.saat/mL (±311) Emilim:

İlk Lipozomal amfoterisin B dozunun ardından amfoterisin B'nin farmakokinetiği doğrusal görünmemiş, öyle ki amfoterisin B konsantrasyonları artan dozla orantısından yüksek olmuştur. 1 ila 7,5 mg/kg/gün dozun tekrarlı uygulamasının ardından plazmada önemli ilaç birikmesi olmamıştır.

Dağılım:

Birinci gündeki ve kararlı durumda dağılım hacmi, amfoterisin B'nin çok geniş doku dağılımı olduğunu göstermektedir.

Dağılım hacmi (Vd): 0,10 L/kg (±0,07)-0,44 L/kg (±0,27) Biyotransformasyon:

Lipozomal amfoterisin B ve amfoterisin B'nin metabolik yolakları bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Lipozomal amfoterisin B'nin tekrarlanan uygulamasından sonra, amfoterisin B için terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t½β) yaklaşık 7 saattir. Lipozomal Amfoterisin B'nin atılımı incelenmemiştir. Lipozomların büyüklüğüne bağlı olarak, Lipozomal Amfoterisin B'nin glomerüler filtrasyonu veya renal eliminasyonu yoktur. Böylece, amfoterisin B'nin distal tübül hücreleri ile etkileşimi engellenir ve bu da klasik amfoterisin B preparatları ile görülen nefrotoksisite potansiyelini azaltır.

T½: 6,3 saat (±2)-10,7 saat (±6,4)

Klerens (Cl): 11 mL/saat/kg (±6)-51 mL/saat/kg (±44)

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Minimum ve maksimum farmakokinetik değerler, mutlaka sırasıyla en düşük veya en yüksek dozlardan gelmek zorunda değildir. Lipozomal amfoterisin B'nin uygulanmasından sonra, kararlı duruma çabuk ulaşılmıştır (genel olarak dozun 4 günü içinde). İlk doz sonrasında Lipozomal Amfoterisin B farmakokinetiği, serum amfoterisin B konsantrasyonları, artan doz ile orantılı olmayıp daha büyük olduğundan doğrusal değildir. Bu orantılı olmayan doz cevabının, retiküloendoteliyal lipozomal amfoterisin B klerensinin doyurulmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluluğunun Lipozomal amfoterisin B'nin farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Veriler, hemodiyaliz veya filtrasyon işlemleri geçiren hastalarda doz ayarlanmasına gerek olmadığını göstermektedir. Bununla beraber, prosedür sırasında lipozomal Amfoterisin B uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Direnç mekanizması

Nadir de olsa görülen intrinsik direncin başlıca nedeni, amfoterisin B'nin hücre membranına daha az bağlanmasına yol açacak şekilde ergosteroldeki düşüş veya hedef lipiddeki bir değişiklik olabilir.

Kırılma noktaları

Lipozomal amfoterisin B için EUCAST kırılma noktaları henüz belirlenmemiştir, ancak Lipozomal amfoterisin B 'ye duyarlılık amfoterisin B deoksikolat'ınkinden farklı olabilir.

Lipozomal amfoterisin B 'nin antifungal bileşeni olan Amfoterisin B in vitro birçok mantar türüne karşı, çoğu Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp, Blastomyces

dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcusneoformans,Sporothrix schenckii ve Aspergillus

fumigatus, Penicillium marneffei suşuna karşı, ve Mucor mucedo, Rhizomucor ve Rhizopus oryzae dahil Mucormycetes küf grubu üyelerine karşı etkilidir.

Nadir de olsa örneğin; bazı S. schenckii, C. glabrata, C.krusei, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. parapsilosis ve Aspergillus terreus suşları için intrinsik direnç bildirilmiş olsa da klinik olarak önemli mantar türlerinin çoğunluğu amfoterisin B'ye duyarlı görünmektedir.

Lipozomal amfoterisin B 'nin visseral leishmaniasis hayvan modellerinde (Leishmania infantum ve Leishmania donovani'nin neden olduğu) etkili olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde (1 ay), tavşanlarda (1 ay) ve sıçanlarda (3 ay) eşit dozlarda veya bazı türlerde, 1-3 mg/kg/gün'lük klinik terapötik dozlardan daha az dozlarda yapılan subkronik toksisite çalışmalarında, lipozomal amfoterisin B toksisitesi için hedef organlar, amfoterisin B toksisitesi için hedef organlar olarak bilinen karaciğer ve böbreklerdir. Lipozomal amfoterisin B, bakteri ve memeli sistemlerinde non-mutajeniktir. Lipozomal amfoterisin B ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. Erkek veya dişi sıçanların üreme fonksiyonunda herhangi bir istenmeyen etki görülmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratojenite çalışmalarının sonuçlarına göre, AMBISOME'un bu türlerde herhangi bir teratojenik potansiyeli yoktur.

Hesaplanan hacimde AMBISOME bileşiği, steril bir enjektöre çekilir. Beş (5) mikronluk filtre kullanılarak, AMBISOME preparasyonu doğru miktarda İnfüzyonluk Dekstroz çözeltisi (%5, %10 veya %20) içeren steril bir kaba aktarılır.