5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, Tümör Nekröz Faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04

AMGEVİTA® biyobenzer bir tıbbi üründür.

Etki mekanizması

Adalimumab, TNF'ye spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle eder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için ICdeğeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serum sitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdak hasarından sorumlu olan ve dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriks metalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de adalimumab uygulamasından sonra düşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojik bulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalarında,TNFalfaekspresyonundaki anlamlı azalma da dahil olmak

gözlemlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Romatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift-kör ve iyi- kontrollü çalışmada belirlenmiştir. Bazı hastalar 120 ay ve üstü sürelerle tedavi edilmiştir. Adalimumab 40 mg/0,4 mL'nin enjeksiyon bölgesi ağrısı, iki randomize, aktif kontrollü, tek-kör, iki periyod çapraz karşılaştırma çalışmalarıyla değerlendirilmiştir.

RA I çalışmasında en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı durumunda 10 mg) metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir 20, 40 veya 80 mg adalimumab veya plasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta ila şiddetli aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda adalimumab subkütan enjeksiyon yoluyla (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmış ve aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacın kullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen veya 10 mg/hafta metotreksata intoleransı olan 18 yaş ve üstü 619 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her hafta plasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mg adalimumab verilmiştir. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonları yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır. İlk 52 hafta tamamlandıktan sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab/MTX uygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti- romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla, mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir. Hastalar 24 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada104haftasüreyleikihaftada bir adalimumab 40 mg ve

metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ile eklem hasarındaki progresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. İlk 104 haftanın tamamlanmasından sonra, 497 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumabın uygulandığı açık etiketli faz çalışmasına dahil edilmiştir.

RA VI ve VII çalışmalarında, 18 yaş ve üstü 60 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar, adalimumab 40mg/0,8ml kullanan ve ortalama enjeksiyon bölgesi ağrısı en az 3 cm (0-10 cm VAS (görsel analog skor)) olan veya adalimumab 40 mg/0,8mL kullanmaya başlayan biyolojik naif hastalardır. Hastalar, takip eden dozlarında karşı tedaviyi alacak şekilde tek doz adalimumab 40 mg/0,8mL veya adalimumab 40 mg/0,4mL'ye randomize edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 (ACR: American College of Rheumatology) yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasında primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III ve V çalışmalarında 52. haftada hastalık progresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi, ilave primer sonlanım noktası olmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda yaşam kalitesindeki değişimlerde primer sonlanım noktası olmuştur. RA VI ve VII çalışmasındaki primer sonlanım noktası, 0-10 cm VAS ile ölçülen enjeksiyon akabinde ortaya çıkan enjeksiyon bölgesi ağrısı olmuştur.

ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi RA I, II ve III çalışmaları arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo 8'de özetlenmektedir.

Tablo 8. Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

c MTX= Metotreksat

*p < 0.01, plaseboya karşı adalimumab

GD= Geçerli değil

RA I-IV çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrı değerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24. veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı çalışmada bu düzelmeler 52 hafta boyunca sürmüştür.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg adalimumab dozuna randomize edilmiş olan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumab almaya devam etmiştir. Bu hastalar arasında 86 hastada (%75,4) ACR 20 yanıtları, 72 hastada (%63,2) ACR 50 yanıtları ve 41 hastada (%36) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlar arasında, 64 hastada (%79,0) ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53,1) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

RA IV çalışmasında adalimumab artı standart tedavi gören hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekilde daha iyi olmuştur (p < 0,001).

RA I-IV çalışmalarında, adalimumab ile tedavi gören hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir- iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı RA V çalışmasında, adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyon tedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve adalimumab monoterapisinden daha hızlı ve anlamlı olarak daha yüksek ACR yanıtları sağlamış ve bu yanıtlar 104. haftaya kadar sürdürülebilmiştir (bkz. Tablo 9).

Tablo 9. RA V Çalışmasındaki ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir adalimumab 40 mg grubuna randomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisine 10 yıl boyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6) ACR 20, 127 hastada (%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

52. haftada adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 (CRP) < 2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda

%20,6 ve adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ile şiddetli romatoid artriti olan hastalarda a€œdüşük düzey hastalık halia€ sağlanmasında metotreksat ve adalimumab monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p < 0,001 ve p < 0,001). İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p = 0,447). Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan ve ilk olarak adalimumab monoterapisi ya da adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi grubuna randomize edilmiş olan 342 hastanın 171'i 10 yıllık adalimumab tedavisini tamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğu bildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu RA III çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab/metotreksat hastaları 6 ve 12. aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografik progresyon göstermişlerdir (bkz. Tablo 10).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg adalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg adalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 40'ında, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumu tespit edilmiştir.

Tablo 10. RA III Çalışmasında 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

GA: Güven Aralığı

RA V çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş olup modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (bkz. Tablo 11).

Tablo 11. RA V Çalışmasında 52. haftada Radyografik Ortalama Değişimler

a p değeri, metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

b p değeri, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

c p değeri, adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

GA: Güven Aralığı

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye Total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim ≤ 0,5) hastaların yüzdesi, adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla %37,4 ve %33,5, p < 0,001) ve adalimumab monoterapisine (sırasıyla %50,7, p < 0,002 ve %44,5, p < 0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, başlangıçta metotreksat monoterapisi, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi gruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp skoru'nda başlangıca göre elde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir. Radyografik progresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve %36,7 olmuştur.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Orijinal uygunlukta ve iyi-kontrollü gerçekleştirilen dört çalışmada, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler RA III çalışmasının 52. haftası için önceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tamamında, adalimumabın bütün dozları/doz şemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durum RA III çalışmasında 52. haftada da gözlemlenmiştir. Bu dört çalışmanın hepsinde Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) sonuçları adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bu bulguları desteklemektedir,(fizikselbileşenözeti(PCS)skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacak

olarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (RA I, III, IV çalışmaları), bu skorlar ile ölçülen yorgunlukta istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyonda iyileşme elde eden ve tedaviye devam eden hastaların çoğunda iyileşme, açık etiketli tedavinin 520. haftası boyunca (120 ay) da korunmuştur. Yaşam kalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadar ölçülmüş ve iyileşmelerin bu dönem boyunca korunduğu görülmüştür.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve adalimumab monoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da devam etmektedir (p < 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 hastada 10 yıllık tedavi boyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, adalimumab 40 mg/0,8 mL ve adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı için istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2 cm, 0-10 cm ölçeği, p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki % 84'lük medyan bir azalmayı temsil eder.

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir adalimumab 40 mg; 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tüm gruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. 79 hasta (%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile 37 hasta (%9,4) ise yine eş zamanlı olarak glukokortikoidler ile tedavi edilmiştir. Kör dönemini, hastalara iki haftada bir adalimumab 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açık etikete erken kaçış prensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra, çift-kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük AS I sonuçları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2. haftada gözlemlenmiş ve 24. haftaya kadar sürdürülmüştür (Tablo 12).

Tablo 12. Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları - Bulgu ve Semptomlarda Azalma

***,** p < 0,001 ve p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı (2, 12 ve 24. haftalarda adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketi'nde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiş ve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift-kör, plasebo kontrollü AS II çalışmasında benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan) görüldü.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift kör, plasebo-kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Nr-axSpA I çalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir. Nr-axSpA II çalışması ise, adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlanan aktif nr-axSpA hastalarında gerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, ≥ 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİİ kullanımı için kontrendikasyonu bulunan

185 aktif nr-axSpA hastasında, (adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalama hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4

iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eşzamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise başlangıçta yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle tedavi edilmiştir. Çift-kör dönemini, hastalara iki haftada bir subkütan yolla adalimumab 40 mg uygulanan ve 144 haftaya kadar süren ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit belirti ve semptomlarında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (Tablo 13).

Tablo 13. Plasebo Kontrollü nr-AksiyalSpA I Çalışmasındaki Etkililik Yanıtları

***, **, * adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156 hafta boyunca adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme korunmuştur.

İnflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156 ve 104 hafta boyunca hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetik rezonans görüntüleme) ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skoru'nda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük bir iyileşme sağlandığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyunca korunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

≥ 2 NSAİİ'ye karşı yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'yi tolere edemeyen veya kontrendikasyonu olan 673 aktif nr-axSpA (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7 idi) hastası, 28 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanan nr-axSpA II çalışmasının açık etiketli fazına dahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRG'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada objektif inflamasyon kanıtı veya yükselmiş hs-CRP düzeyleri görülmüştür. Açık etiketli fazda en az 12 hafta süreyle remisyon elde edilmiş olan hastalar (N=305) (16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS < 1,3), daha sonra ilave 40 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisine devam etmek (N=152) veya plasebo (N=153) almak üzere çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda randomize edilmiştir (toplam çalışma süresi 68 hafta). Çift kör dönemde alevlenme gösteren hastaların en az 12 hafta süreyle, iki haftada bir, kurtarıcı 40 mg adalimumab tedavisi almasına izin verilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, çalışmanın 68. haftası itibariyle alevlenme görülmeyen hastaların oranıdır. Alevlenme, dört hafta arayla gerçekleştirilen iki ardışık vizitte kaydedilen ASDAS ≥ 2,1 olarak tanımlanmıştır. Plaseboya kıyasla adalimumab kullanan hastaların daha büyük bir oranında, çift-kör dönem süresince hastalık alevlenmesi kaydedilmemiştir (%70,4'e karşılık %47,1, p < 0,001) (Şekil 1).

Alevlenme görülmeme olasılığı

Şekil 1. nr-axSpA II Çalışmasında Alevlenme Zamanlamalarını Özetleyen Kaplan- Meier Eğrileri

Zaman (Hafta)

Tedavi Plasebo Adalimumab Sansür

Not: P = Plasebo (risk sayısı (alevlenmiş)); A = Adalimumab (risk sayısı (alevlenmiş))

Tedavi çekilme grubuna dahil olup alevlenme gösteren 68 hastadan 65'i, 12 haftalık adalimumab ile kurtarma tedavisi fazını tamamlamıştır 37'sinde (%56,9) açık etiketli tedaviye başladıktan 12 hafta sonrasında yeniden remisyon sağlanmıştır (ASDAS < 1,3).

68. hafta itibariyle, sürekli olarak adalimumab alan hastalarda, çalışmanın çift kör fazında tedavi çekilmesi grubuna randomize edilmiş olanlara kıyasla, aktif nr-axSpA belirti ve semptomlarında istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha fazla iyileşme sağlanmıştır (Tablo 14).

Tablo 14. Plasebo Kontrollü nr-axSpA II Çalışmasında Etkililik Yanıtları

***, ** adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan adalimumab, PsA I ve PsA II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ila şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrit (PsA) hastalarında incelenmiştir. 24 hafta süreli PsA I çalışmasında, non-steroid anti-inflamatuvar ilaç tedavisine yetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların yaklaşık %50'si metotreksat almıştır. 12 hafta süreli PsA II çalışmasında, DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde 383 hasta, açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililik ile ilgili kanıtlar yetersizdir.

Tablo 15. Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları

(Hastaların Yüzdesi)

*** p < 0,001, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

* p < 0,05, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. GD = Geçerli değil.

PsA I çalışmasındaki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uygulandığında veya uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136. haftaya kadar korunmuştur.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift-kör döneminin başlangıç ve 24. haftasında, hastalara adalimumab veya plasebo uygulanırken ve tüm hastalar açık-etiketli adalimumab tedavisindeyken 48. haftada hastaların el, bilek ve ayak radyografileri incelenmiştir. Distal interfalangiyal eklemleri içeren (romatoid artrit için kullanılan TSS ile aynı olmayan) modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması plasebo ile karşılaştırılıp, başlangıçtan itibaren değişim olarak ölçüldüğünde, mTSS skoru (ortalama ± SD) plasebo grubunda 0,8 ± 2,5 (24. haftada) ve adalimumab grubunda 0,0 ± 1,9 (48. haftada) olmuştur

(p < 0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastaların (n = 102) %84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografik progresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo alan hastalara kıyasla fiziksel fonksiyonlarda istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketli uzatma çalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (Ps) (≥ %10 BSA (vücut yüzey alanı) tutulumu ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) ≥ 12 veya ≥ 10) hastalarında değerlendirilmiştir. Psöriyazis çalışması I ve II'ye kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemik tedavi veya fototerapi görmüştür. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca randomize, çift- kör bir çalışmada (psöriyazis çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayak psöriyazisi ile birlikte orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis I çalışmasında (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg adalimumab dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg adalimumab almışlardır. 16 haftalık tedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az

%75 düzelme olması) B dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mg adalimumab almışlardır. 33. haftada PASI 75 yanıtını koruyan ve A döneminde orijinal olarak aktif tedaviye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C döneminde ilave 19 haftalık bir süre boyunca, iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisi veya plasebo almışlardır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin Global Değerlendirme (PGA) skoru a€œortaa€ (dahil edilen hastaların % 53'ü), a€œşiddetlia€ (% 41) ila a€œçok şiddetlia€ (% 6) oranında değişmiştir.

Psöriyazis II çalışmasında (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, başlangıç dozu olarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, 12. haftaya kadar arttırılarak maksimum 25 mg'a ulaşacak şekilde plasebo veya 16 hafta boyunca 80 mg adalimumab başlangıç dozunu takiben iki haftada bir 40 mg adalimumab (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 16 haftalık tedavinin ötesinde adalimumab ve MTX'ı karşılaştıran veri mevcut değildir.8. hafta ve/veya 12. haftada ≥ PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla arttırılmamıştır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi ve başlangıçtaki PGA skoru a€œhafifa€ (<

%1) a€œortaa€ (%48) a€œşiddetlia€ (%46) a€œçok şiddetlia€ (%6) oranında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz III psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis I ve II çalışmalarında,primersonlanımnoktasıbaşlangıca kıyasla 16. haftada PASI 75

Tablo 16. Ps I Çalışması (REVEAL) -16. Haftada Etkililik Sonuçları

Tablo 17. Ps II Çalışması (CHAMPION) -16. Haftada Etkililik Sonuçları

Psöriyazis I çalışmasında, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'i, adalimumaba devam edenlerin %5'ine kıyasla (p < 0,001) a€œyeterli yanıtın kaybıa€nı yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. hafta veya öncesinde 33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artış ile başlangıca kıyasla < PASI 50 yanıtı ile sonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıt veremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan hastaların %38 (25/66) ve %55'i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis I çalışmasında 52 hafta devamlı adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında adalimumab almaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) bu hastalardaki PASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59 olmuştur. Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya doz yükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, bu hastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasında tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmeye katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis semptomları zaman içerisinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA a€œortaa€ veya daha kötü) süresi yaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi

görülmemiştir. Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285), tedaviyi

durdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedaviden sonra PGA yanıtı a€œtemiza€ veya a€œminimala€ idi (tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1 [123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavi döneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Psöriyazis I ve II çalışması) ve MTX (Psöriyazis II çalışması) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğu gösterilmiştir. Psöriyazis I çalışmasında, SF-36'nın fiziksel ve mental skorlarındaki iyileşmeler plasebo düzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada bir 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalarda sırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) PASI 75 yanıtı elde edilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada adalimumabın etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mg adalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plasebo almışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla adalimumab alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veya ayaklarda a€˜temiz' veya a€˜hemen hemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli derecede tırnak psöriyazisi olan 217 erişkin hastada adlaimumab tedavisinin etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalara başlangıç dozu olarak 80 mg adalimumab, başlangıç tedavisini takiben 26 hafta boyunca iki haftada bir adalimumab 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayacak şekilde) ya da plasebo verilmiş ve ardından 26 haftalık ek bir süre daha açık etiketli adalimumab tedavisi uygulanmıştır. Tırnak psöriyazis değerlendirmeleri modifiye edilmiş Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi (mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve Tırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi'ni (NAPSI) içermiştir (bkz. Tablo 18). Adalimumab deri tutulumu derecesi farklı olan (BSA ≥ %10 [hastaların %60'ı] ve BSA < %10 ve ≥ %5 [hastaların %40'ı]) tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 18. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalarda Elde Edilen Etkililik

Sonuçları

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonun bulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa (HS) olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir açık etiketli uzatma çalışmasında değerlendirilmiştir. HS I ve HS II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 apse ya da inflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğu belirlenmiştir.

HS I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg başlangıç dozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Çalışma sırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. 12 haftalık tedaviden sonra A döneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavi grubundan (haftada bir kez adalimumab 40 mg, iki haftada bir adalimumab 40 mg ya da 12 -35. haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, B döneminde de haftada bir kez adalimumab 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıç dozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Hastaların

%19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine çalışma boyunca devam etmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra A döneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavi grubundan (haftada bir kez adalimumab 40 mg, iki haftada bir 40 mg adalimumab ya da 12-35. haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, B döneminde plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS I ve HS II çalışmalarına katılan hastalar, haftada bir kez adalimumab 40 mg kullanımının değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Tüm adalimumab popülasyonunda ortalama maruziyet 762 gündür. Üç çalışmanın tümünde, hastalar çalışma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik yanıt

İnflamatuvar lezyonlardaki azalma ile ve apse ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa KlinikYanıtı(HiSCR;apseveakıntılı fistül sayısında başlangıca göre

artış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında %50 azalma) kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, çalışmaya dahil edilen 11 puanlık bir ölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olan hastalarda Sayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12 haftada, adalimumab ile tedavi edilen grupta HiSCR elde edilen hasta oranının plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. HS II çalışmasında, 12. haftada hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısında klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 19). Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 19. 12. Haftadaki Etkililik Sonuçları a€“ HS I ve II Çalışmaları

* p < 0,05, *** p < 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab

a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

b 0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeği'ne (0 = deri ağrısı yok, 10 = hayal edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısı değerlendirmesi ≥ 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisi, apseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS I ve HS II çalışmalarının ilk 12 haftasında, plasebo grubunda apselerin (sırasıyla %23'e kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30'a kıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının, adalimumab grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksek olduğu belirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HS I ve HS II çalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36 fiziksel bileşen özet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göre elde edilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12. haftada haftada bir kez 40 mg adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda bu şekilde tedaviye devam edildiğinde 36. haftadaki HiSCR oranının, doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülen ya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 20).

Tablo 20. Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonra 24 ve 36. Haftada HiSCRb Elde Edilen Hasta Oranı

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HiSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olarak saptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg adalimumab ile tedavi esnasında yeni bir güvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS I ve HS II çalışmalarında 12. haftada adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan seviyeye benzer oranlara geri dönmüştür (%56).

Crohn hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) ≥ 220 ve ≤ 450) randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların, kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş ve hastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI < 150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD I (CLASSIC I) ve CD II çalışması (GAIN) değerlendirilmiştir. CD I çalışmasında daha önce TNF bloke edici ajan kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:

0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab, 0. haftada 80 mg ve

2. haftada 40 mg adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg adalimumab. CD II çalışmasında infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya infliksimabı tolere edemeyen 325 hasta, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomize edilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmış ve bu nedenle bu hastalar daha fazla değerlendirilmemiştir.

Klinik remisyonun idamesi CD III çalışmasında (CHARM) değerlendirilmiştir. CD III çalışmasında 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg adalimumab ve 2. haftada 40 mg adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg adalimumab, haftada bir 40 mg adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir. Toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI≥70'de düşüş) yanıt vermeyenlerden ayrı

olarak analiz edilmişlerdir. 8. haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışması remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 21'de sunulmaktadır.

Tablo 21. Klinik Remisyon ve Klinik Yanıt İndüksiyonu (Hastaların Yüzdesi)

Bütün p-değerleri adalimumab ve plasebonun ikili karşılaştırmalarıdır.

* p < 0,001

** p < 0,01

8. haftada, 160/80 mg adalimumab ve 80/40 mg adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg adalimumab grubunda advers olaylar daha sık olarak bildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. 4. haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce başka TNF bloke edici ajan uygulanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo 22'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF bloke edici ajan uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi müdahale adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 22. Klinik Remisyon ve Yanıtın Sürdürülmesi (Hasta Yüzdesi)

* p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

** p < 0,02 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4. haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarar görebileceğini düşündürmektedir. 12. haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüde daha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

CD I çalışmasında 117/276 hasta ve CD II ve CD III çalışmalarında ise 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hasta klinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233 hastada korunmuştur.

Yaşam Kalitesi

CD I ve CD II çalışmasında plaseboyla karşılaştırıldığında, adalimumab 80/40 mg ve adalimumab 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgü inflamatuvar bağırsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme elde edilmiş ve CD III çalışmasının 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQ başlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu adalimumab dozlarının güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda orta ila şiddetli derecede ülseratif koliti (6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

UC I çalışmasında, daha önce TNF-bloke edici ajan kullanmamış 390 hasta ya 0. ve 2. haftalarda plasebo, 0. haftada 160 mg adalimumab ve 2. haftada 80 mg adalimumab ya da 0. haftada 80 mg adalimumab ve ardından 2. haftada 40 mg adalimumab alacak şekilde randomize edilmiştir. 2. haftadan sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg adalimumab almışlardır. 8. haftadaki klinik remisyon (>1 alt skor olmaksızın Mayo skoru ≤ 2 olarak tanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve sonrasında iki haftada bir 40 mg adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyon indüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9, p=0,031) ve UC II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019) 8. haftada plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyon sağlanmıştır. UC II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan adalimumab tedavisi alanlardan 21/41 (%51) hasta 52. haftada remisyondadır. UC II genel çalışma popülasyonunun sonuçları Tablo 23'de gösterilmektedir.

Tablo 23. UC II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların Yüzdesi)

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru ≤ 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru ≥ 3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS] ≥ 1'de ≥ %30 ilave azalma ya da 0 veya 1'lik bir mutlak RBS;

*p < 0,05 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

**p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

8. haftada yanıt veren hastalardan %47'si 52. haftada da yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş,

%41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzun süreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40'ı infliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır. Önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında, 52. haftada plasebo ile %3 ve adalimumab ile %10 remisyon oranlarına ulaşılmıştır.

UC I ve UC II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre hastaların %75'i (301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

UC I ve UC II çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilişkili hastaneye yatış oranlarınınplasebokoluilekarşılaştırıldığında adalimumab ile tedavi

adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oran plasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde ülseratif kolit ile ilişkili hastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12'ye karşı 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelerle sonuçlanmıştır.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole anterior üveit görülen hastalar dahil edilmeyerek, enfeksiyöz olmayan orta, posterior ve panüveit görülen erişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lık bir adalimumab başlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir uygulanan 40 mg adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayan immünosupresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2 haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmış ve bunu takiben zorunlu doz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktif üveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar zorunlu doz azaltma programına alınmış ve 19. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası her iki çalışmada da a€˜tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı, inflamatuvar koryoretinal ve/veya inflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitröz bulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) esas alan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur. Hastaların adalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonuna devam etmelerine izin verilmiştir.

Klinik yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma ortaya koymuştur (bkz. Tablo 24). Her iki çalışma da, adalimumabın plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir (bkz. Şekil 2).

Tablo 24. UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana

Kadar Geçen Süre

TEDAVIDE BAŞARISIZLIK ORANI (%)

Şekil 2. 6. Hafta veya Sonrasında (UV I Çalışması ) ya da 2. Hafta veya Sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan- Meier Eğrileri

SÜRE (AY

UV I Çalışması Tedavi Plasebo Adalimumab

TEDAVİDE BAŞARISIZLIK ORANI (%)

SÜRE (AY)

UV II Çalışması Tedavi Plasebo Adalimumab

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. UV II çalışmasında görüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tüm bileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalar nedeniyle veya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primer etkililik analizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketli adalimumab tedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre, eşzamanlı olarak günde ≤ 7,5 mg steroid alan 216 hastada (%80,3) hastalık sakindi (aktif inflamatuvar lezyon bulunmamaktadır, AC hücre derecesi ≤ 0,5+, VH derece ≤ 0,5+) kalmıştır ve 178 (%66,2) hasta steroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin %88,6'sında iyileştirilmiş veya korunmuştur (< 5 harf bozulması). 78. haftadan sonraki veriler bu sonuçlarla genel olarak tutarlıdır, ancak bu sürenin sonunda kayıtlı hasta sayısı azalmıştır. Genel olarak, hastalar arasında adalimumab tedavisini bırakanların %18'i advers olaylardan ve %8'i yetersiz yanıttan dolayı çalışmayı bırakmıştır.

Yaşam kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I çalışmasında genel görme, oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II çalışmasında ise genel görme ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I çalışmasında renk görüşü, UV II çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısal açıdan adalimumab lehine olmadığı görülmüştür.

İmmünojenisite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünür bir bağıntı bulunmamaktadır.

RA I, II ve III çalışmalarındaki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti- adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde (58/1053) saptanmış, plasebo ile bu oran %0,5 (2/370) olmuştur. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans

%12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %0,6 olmuştur.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş ve üzeri olan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların %7'sinde (1/15) anti- adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlı metotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastaların insidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarla karşılaştırıldığında % 13,6 (3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans

%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7 olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19 (%5,3) olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487 hastanın 19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkinhastalardatekrar tedaviçalışması sonrası anti-adalimumab antikor

oranı (11/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oran ile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti- adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların

%4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti- adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

İmmünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya da poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIA I ve II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4- 17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya edilmeyen (hiç MTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi sonlandırılmış hastalar) olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabil NSAİİ ve/veya prednison (≤ 0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devam edilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 hafta boyunca iki haftada bir 24 mg/m2'den maksimum 40 mg'a kadar adalimumab uygulanmıştır. Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo 25'de sunulmaktadır.

Tablo 25. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre Dağılımı

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar adalimumab 24 mg/m2 verilmiş ya da bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar iki haftada bir plasebo almıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden ≥3'ünde başlangıca göre ≥%30 kötüleşme, ≥2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla 1'inde > %30 iyileşme olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketli uzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 26. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları

b p = 0,015

c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 hasta olmak üzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyunca devam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiği saptanmıştır. Bu sonuçlara bakarak adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılması ve metotreksat kullanımının uygunolmadığıhastalardamonoterapi olarak kullanılması

pJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan enjeksiyon yoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/mg2 vücut yüzey alanı dozunda adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasında hastaların çoğu eşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİİ kullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda Pediyatrik ACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve

%83,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30) hastalar (n=27/30) arasında, bu dönem boyunca adalimumab uygulanan hastalarda Pediyatrik ACR 30 yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Toplam olarak 20 hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir. Hastalar, 12 hafta boyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumab veya plasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-kör periyodunu takiben açık etiketli periyotta hastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumabı en fazla 40 mg'a kadar subkütan olarak almaya devam etmişlerdir. Primer sonlanım noktası, artritli aktif eklem sayısında (deformasyona veya ağrı ve/veya hassasiyeti olan eklemlerde hareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıca göre 12. haftadaki değişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzde değişim -%50) olan bu azalma adalimumab grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır (medyan yüzde değişim -%88,9). 156 hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam eden adalimumab grubundaki 31 hastanın 26'sında (%84) aktif artritli eklem sayısındaki düzelme korunmuştur. İstatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitli bölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklem sayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve Pediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA ≥ 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI ≥ 20 ya da ≥ 10 ile birlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığı üzere) 4 yaş ve üzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekilde kontrol edilen 114 pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir dalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16. haftada 0,8

mg/kg adalimumaba randomizeedilenhastalar,iki haftadabir 0,4 mg/kg yada metotreksata

Tablo 27. 16. Haftada Pediyatrik Plak Psöriyazis Etkililik Sonuçları

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derece kötüleşmesi).

Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumab ile tekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kör dönemle benzer bulunmuştur: %78,9'luk PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lık PGA temiz ya da minimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilen etkililik ve maruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaç etkililiğinin, erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasına bağlı olarak öngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunun güvenliliği, erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalarda adalimumabın çapraz endikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru > 30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşları arasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da ≥ 40 kg) dayanan dozlardaki indüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çok merkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD için uygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren) başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimab tedavisine verdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememiş olmaları mümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: ≥ 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 28'de gösterildiği gibi, o andaki vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında Düşük Doz ya da Standart Doz idame rejimlerine randomize edilmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun ≤ 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 29'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya da immünomodülatörlerin tedavi kesilme oranları, Tablo 30'da sunulmaktadır.

Tablo 29. Pediyatrik CD Çalışması PCDAI Klinik Remisyon ve Yanıt

Tablo 30. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin Kesilmesi ve Fistula Remisyonu

1 Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması.

2 İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halinde çalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

3 Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tüm fistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar Vücut Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 100 hasta (n = 100), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden 50 hastanın %74'ü (37/50) klinik remisyonda kalmaya devam ederken %92'si (46/50) PCDAI'ya göre klinik yanıtı sürdürmüştür.

Pediyatrik ülseratif kolit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doğrulanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülen çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastaların yaklaşık

%16'sı bir önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olmuştur. Çalışmaya kayıt sırasında kortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerini kademeli olarak azaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada 2,4

mg/kg (maksimum 160 mg), 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) adalimumab ile çift kör tedavi almak üzere 3:2 oranında randomize edilmiştir. Her iki grup 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) almıştır. Çalışma tasarımında yapılan bir değişikliğin ardından, indüksiyon dönemine kaydedilen diğer 16 hasta, 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) indüksiyon dozu adalimumab ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

8. haftada, Kısmi Mayo Skoru'na (KMS; KMS'de ≥2 puanlık azalma ve başlangıca göre ≥ %30 azalma olarak tanımlanır) göre klinik yanıt gösteren 62 hasta, her hafta 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) adalimumab dozu ile çift kör idame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir. Çalışma tasarımında yapılan değişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ek hasta, plasebo almak üzere randomize edilmiş, ancak doğrulayıcı etkililik analizine dahil edilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (8. haftada KMS 0 ila 2 olan hastalar için), en az 2 puanlık (8. haftada KMS 3 ila 4 olan hastalar için) veya en az 1 puanlık (8. haftada KMS 5 ila 6 olan hastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almak üzere randomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları, 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon (KMS ≤ 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır) ve 8. haftada KMS'ye göre klinik yanıt elde eden hastalarda 52. haftada TMS'ye (Tam Mayo Skoru) göre klinik remisyondur (Mayo Skoru ≤ 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör adalimumab indüksiyon grubu hastalar için 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 31'da sunulmaktadır.

Tablo 31: 8. Haftada KMS'ye Göre Klinik Remisyon

haftada maksimum 160 mg /

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra ulaşılmaktadır. Adalimumab ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben ortalama mutlak biyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır.

0,5 mg / kg (~ 40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş, dağılım hacmi (V) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşık iki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumab konsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan adalimumab uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eşzamanlı uygulanan metotreksat olmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/ml ve eşzamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9 mikrogram/ml olmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri iki haftada bir ve haftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimde yükselmiştir.

4-17 yaşları arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkütan olarak 24 mg/m2 (maksimum 40 mg) uygulanmasının ardından kararlı durum serum adalimumab çukur konsantrasyonu (20. haftadan 48 haftaya kadar ölçülen değerler), metotreksat olmadan adalimumab kullanımında için 5,6±5,6 mikrogram/mL (%102 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 10,9 ± 5,2 mikrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m2 dozda adalimumab uygulanan 2-4 yaş arasında veya 4 yaş üzerinde olup vücut ağırlığı

< 15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukur konsantrasyonları, metotreksatolmadanadalimumabkullanımında 6,0±6,1 mikrogram/mL

(%101 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL (%71,2 CV) olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerde adalimumaba bağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesi olan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir model bulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite ve postnatal toksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Glasiyal asetik asit Sukroz

Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için) Enjeksiyonluk su