ANAZOL 1 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 26 September 2014 ]
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 26 September 2014 ]
ATC Kodu:L02B G03 (Enzim inhibitörleri)
Anastrozol güçlü ve seçiciliği yüksek bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, estradiol başlıca periferik dokularda androstenedionun aromataz enzim kompleksi tarafından estrona dönüştürülmesiyle oluşur. Daha sonra estron, estradiole dönüşür. Meme kanserli kadınlarda dolaşımdaki estradiol seviyelerinin düşürülmesinin faydalı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Postmenopozal kadınlarda günde 1 mg şeklinde uygulanan anastrozolün, %80’in üzerinde estradiol baskılanmasına neden olduğu oldukça hassas yöntemlerle gösterilmiştir.
Anastrozol, progestojenik, androjenik veya estrojenik aktiviteye sahip değildir. Anastrozolün günlük lOmga kadar dozlarının kortizol veya aldosteron sekresyonuna herhangi bir etki yapmadığı, öncesinde ve sonrasında standart ACTH testi ile ölçülerek saptanmıştır. Bu nedenle ilave kortikoid verilmesi gerekmemektedir.
Erken evre meme kanserinde primer adiuvan tedavi
Operabl meme kanseri olan 9366 postmenopozal kadında yapılan büyük bir faz III çalışmada, 5 yıl süreyle kullanılan anastrozolun, hastalıksız sağkalım bakımından tamoksifenden istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün olduğu gösterilmiştir. Prospektif olarak belirlenmiş, hormon reseptörü-pozitif olan popülasyonda ise anastrozolun, hastalıksız sağ kalım bakımından tamoksifenden daha fazla etkili olduğu gözlenmiştir. Anastrozol, nüks gelişinceye kadar geçen süre bakımından tamoksifenden, istatistik anlam taşıyacak şekilde üstün bulunmuştur. Anastrozol lehine olan bu farkın, hem ITT (Intention To Treat) popülasyonunda hem de hormon reseptörü-pozitif popülasyonda, hastalıksız sağ kalım bakımından mevcut farktan da fazla olduğu görülmüştür. Anastrozolün, uzak metastazlar gelişinceye kadar geçen süre bakımından tamoksifenden, istatistik anlama sahip olacak şekilde üstün olduğu görülmüştür. Kontralateral meme kanseri insidansı anastrozol ile, tamoksifene kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır. 5 yıl devam eden tedaviden sonra anastrozol, genel sağkalım bakımından en az tamoksifen kadar etkilidir. Ancak ölüm oranlarının düşük olması nedeniyle, anastrozole eşlik eden uzun dönemdeki sağkalımı tamoksifene kıyasla daha net bir şekilde ortaya koyabilmek için, ilave izleme dönemlerine ihtiyaç vardır. Medyan 68 aylık izleme süresiyle birlikte ATAÇ çalışması hastaları, 5 yıllık tedaviden sonra, anastrozolün uzun dönemdeki tedavi-sonrası etkilerinin tamoksifenle karşılaştırılmasına yetecek bir süre boyunca izlenmemiştir.
ATAÇ bitiş noktası özet | i: 5-yıllık tedavinin tamamlanma analizi | |||
Etkinlik bitiş noktaları | Olay sayısı (sıklığı) | |||
ITT popülasyonu | Hormon reseptörü-pozitif popülasyon | |||
Anastrozol (N=3125) | Tamoksifen (N=3116) | Anastrozol (N=2618) | Tamoksifen (N=2598) | |
Hastalıksız sağkalım* | 575(18.4) | 651 (20.9) | 424(16.2) | 497(19.1) |
Nispi risk | 0.87 | 0. | 83 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.78 - 0.97 | 0.73 - 0.94 | ||
p-değeri | 0.0127 | 0.0049 | ||
ATAÇ bitiş noktası özeti: 5-yıllık tedav inin tamamlanma analizi
Etkinlik bitiş noktaları | ........... v T*«ı*ı% ıvuaTiııııı 1<111I<III11<11I1II<I aııau/i Olay sayısı (sıklığı) | ||||
ITT popülasyonu | Hormon reseptöru-pozitif popülasyon | ||||
Anastrozol (N=3125) | Tamoksifen (N=3116) | Anastrozol (N=2618) | Tamoksifen (N=2598) | ||
Uzak hastalıksız sağkalımb | 500(16.0) | 530(17.0) | 370(14.1) | 394(15.2) | |
Nispi risk | 0.94 | 0.93 | |||
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.83 -1.06 | 0.80 -1.07 | |||
p-değeri | 0.2850 | 0.2 | 838 | ||
Niiks gelişinceye kadar geçen sürec | 402(12.9) | 498(16.0) | 282(10.8) | 370(14.2) | |
Nispi risk | 0.79 | 0.74 | |||
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.70 - 0.90 | 0.64 - 0.87 | |||
p-değeri | 0.0005 | 0.0 | D02 | ||
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süred | 324(10.4) | 375(12.0) | 226 (8.6) | 265(10.2) | |
Nispi risk | 1.86 | 0. | 34 | ||
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.74 - 0.99 | 0.70 -1.00 | |||
p-değeri | 0.0427 | 0.0559 | |||
Karşı memede primer kanser gelişimi | 35(1.1) | 59 (1.9) | 26 (1.0) | 54 (2.1) | |
Olasılık oranı | .59 | 0.4 | \1 | ||
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.39 - 0.89 | 0.30 - 0.76 | |||
p-değeri | 0.0131 | 0.0 ( | 18 | ||
Genel sağkalım* | 411 (13.2) | 42°(13-5) | 296(11.3) | 301(11.6) | ||
Nispi risk | 0.97 | 0.9 | |||
ATAÇ bitiş noktası özel | i: 5-yıIlık tedavinin tamamlanma analizi | |||
Etkinlik bitiş noktaları | Olay sayısı (sıklığı) | |||
ITT popülasyonu | Hormon reseptörü-pozitif popülasyon | |||
Anastrozol (N=3125) | Tamoksifen (N=3116) | Anastrozol (N=2618) | Tamoksifen (N=2598) | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.85-1.12 | 0.83 -1.14 | ||
p-değeri | 0.7142 | 0.7339 | ||
Hastalıksız sağkalım, bütün nüksleri kapsar ve loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin, ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
Uzak hastalıksız sağkalım, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
°Nüks gelişinceye kadar geçen süre, loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süre, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir. eÖlen hasta sayısı (yüzdesi).
Tedavi konusunda verilen bütün kararlarda olduğu gibi, uygulanacak tedavinin nispi faydaları ve riskleri, meme kanseri olan kadın ve doktoru tarafından birlikte değerlendirilmelidir.
Anastrozol ve tamoksifen birlikte uygulandığında, hormon reseptörü durumundan bağımsız olarak, etkinlik ve güvenlilik yönünden tek başına verilen tamoksifen ile benzer bulunmuştur. Bunun gerçek mekanizması henüz açık değildir. Anastrozol ile oluşan estradiol baskılaması derecesindeki bir azalmaya bağlı olduğu sanılmamaktadır.
Adiuvan—tamoksilen ile tedavi edilmiş erken evre meme kanseri hastalarının adiuvan tedavisi
Hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan, cerrahi işlem geçirmiş, radyoterapi uygulanmış veya uygulanmamış, kemoterapi uygulanmamış olan ve 2 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi görmüş, postmenopozal 2579 kadında yapılan bir faz III çalışmasında
(ABCSG 8) tamoksifen kullanmayı bırakıp anastrozol kullanmaya başlayan kadınlardaki hastalıksız sağkalım, medyan 24 aylık izleme sonrasında tamoksifene devam edenlerden daha üstün olarak bulunmuştur.
Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre, lokal veya uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre ve uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre; hastalıksız sağkalım sonuçlarına paralel olarak, anastrozolün istatistiksel olarak anlamlı avantaja sahip olduğunu doğrulamıştır. Kontralateral meme kanseri insidansı, her iki grupta da çok düşük olmuş ve
Anastrozol, sayısal olarak avantajlı bulunmuştur. Genel sağkalım, iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur.
— Çalışına A | ıBCSG 8 bitiş noktası ve sonuçların özeti | |
Etkinlik bitiş noktası | Olay sayısı (sıklığı) | |
Anastrozol (N=1297) | Tamoksifen (N=1282) | |
Hastalıksız sağkalım | 65(5.0) | 93(7.3) |
Nispi risk | 0.67 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.49 - 0.92 | |
p-değerı | 0.014 | |
Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre | 36(2.8) | 66(5.1) |
Nispi risk | 0.53 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.35-0.79 | |
>değerı | 0.002 | |
Lokal veya uzak nüks | 29(2.2) | 51(4.0) |
Nispi risk | 0.55 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.35-0.87 | |
p-değeri | 0.011 | |
Uzak nüks gelişinceye kadar geçen süre | 22(1.7) | 41(3.2) |
Nispi risk | 0.52 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.31-0.88 | |
p-değeri | 0.015 | |
Karşı memede primer kanser gelişimi | 7(0.5) | 15(1.2) |
Olasılık oranı | 0.46 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.19-1.13 | |
p-değeri | 0.090 | |
Genel sağkalım | 43(3.3) | 45(3.5) |
Nispi risk | 0.96 | |
2-taraflı %95 güven aralığı | 0.63-1.4 6 | |
p-değeri | 0.840 | |
Anastrozol ile yapılan benzer, başka iki çalışma (GABG/ARNO 95 ve İTA) ile ABCSG 8 ve GABG/ARNO 95 çalışmalarının kombine analizi, bu sonuçlan desteklemektedir.
Anastrozolün söz konusu 3 çalışmadaki güvenlilik profili, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan kadınlarda bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır.
Bjfosfonat risedronat ile anastrozol çalışması (SABRE) Kemik mineral vommlnp». (RMPi Faz HI/IV SABRE çalışmasında, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanserine sahip 234 postmenopozal kadın, mevcut kırılganlık kırılma riskine göre düşük, orta ve yüksek risk gruplan olmak üzere sınıflara ayrılmış ve 1 mg/gün anastrozol ile tedavi başlatılmıştır. Primer etkinlik parametresi DEXA tarama kullanılarak bel omurgası kemik yoğunluğunun analizi olmuştur. Tum hastalar vitamin D ve kalsiyum ile tedavi almıştır. Düşük risk grubundaki hastalar (n=42) sadece anastrozol almış, orta risk grubundaki hastalar anastrozol ve haftada bir risedronat 35 mg (n=77) veya anastrozol ve plasebo (n=77) olmak üzere randomize edilmiş ve yüksek risk grubundakiler anastrozol ve haftada bir kez risedronat 35 mg (n=38) almıştır. Primer dönüm noktası 12 ayda bel omurgası kemik kütlesi yoğunluğunda, başlangıça göre değişimdir. 12 aylık esas analiz, halen orta ve yüksek kırılganlık kırılma risk grubundaki hastaların, anastrozol 1 mg/gün ile kombine olarak haftada bir kez risedronat 35 mg kullanıldığında kemik kütle yoğunluğunda düşüş olmadığını göstermiştir. (DEXA taraması kullanılarak bel omurgası kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilmiştir) İlaveten, sadece anastrozol 1 mg/gün ile tedavi edilen düşük risk grubunda, istatistiksel anlamdan belirgin olmayan BMD düşüşü gözlenmiştir. Bu bulgular sekonder etkinlik değişkenliğinde, 12. ayda toplam kalça kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre değişim ile yansıtılmıştır.
Bu çalışma, anastrozol ile tedavisi planlanmış erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, olası kemik mineral kaybı için bifosfonatların kullanımına kanıt sağladığı değerlendirilmiştir.
Lipidler
SABRE çalışmasında, anastrozol ve risedronat ile tedavi edilen hastaların plazma lipidlerinde nötral bir etki olmuştur.
Pediyatrikler
Pediyatrik hastalarda 3 klinik çalışma düzenlenmiştir. (2 tanesi jinekomastili pubertal erkeklerde ve 1 tanesi McCune-Albright Sendromlu kızlarda)
Jinekomasti çalışmaları
Çalışma 006, 12 aydan uzun süredir jinekomastili 82 pubertal erkeğin (11-18 yaş arası) anastrozol 1 mg/gün veya günlük plasebo ile 6 aya kadar tedavi edildiği, randomize, çift-körlü, çok merkezli bir çalışmadadır. 6 aylık tedavi sonunda, anastrozol 1 mg grubu ile plasebo grubu arasında, %50 veya daha fazla toplam göğüs hacmi redüksiyonuna sahip hasta sayısında belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.
Çalışma 001, 12 aydan kısa süredir jinekomastili 36 pubertal erkekte günde 1 mg anastrozol ile yapılan açık uçlu, çoğul dozlu farmakokinetik çalışmadır. Sekonder amaçlar hasta tolerabilitesi ve güvenliği ile tedavinin 1. günü ile başlangıçtan 6 ay sonrası arasında her iki memede de jinekomastinin hesaplanan hacminde başlangıca göre en az %50 redüksiyon olan hastaların oranını değerlendirmektedir.
Bu çalışmada anastrozolün potansiyel faydalarım araştırmak için 25 erkek çocuktan oluşan bir farmakodinamik altpopülasyon seçilmiştir.Hastalarda 6. ayda toplam meme hacminde %>50 veya üzeri azalma gözlenmiştir, bu oran ultrason ile ölçüldüğünde %55.6, kumpas ile ölçüldüğünde %77.8’dir. (sadece gözlemsel veri, bu sonuçlar üzerinde istatistiksel analiz yapılmamıştır)
McCune-Albright Sendromu çalışması
Çalışma 0046, McCune Albright sendromuna (MAS) sahip 28 kızda (2 yaş ila 10 yaş arası, 10 hariç) yapılan uluslar arası, çok merkezli, açık uçlu araştırma çalışmasıdır. Primer amaç MAS hastalarında anastrozol 1 mg/gün ile tedavinin güvenliliği ve etkinliğini değerlendirmektir. Çalışma tedavisinin etkinliğinde, vajinal kanama, kemik yaşı ve büyüme hızı ile ilgili tanımlanan kriterlere tam uyan hastaların oranı baz alınmıştır. Tedavide, vajinal kanama günü sıklığında istatistiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Tamıer evrelendirmesi, ortalama över hacmi veya ortalama uterus hacminde klinik açıdan önemli bir değişim yoktur. Tedavinin başlangıcı ile kıyaslandığında, tedavi sırasında kemik yaşı artış hızında istatistiksel açıdan belirgin bir değişim gözlenmemiştir. Büyüme hızı (cm/yıl), tedavi öncesi 0. ay ile 12. ay arasında ve tedavi öncesi 2. 6 ay (7. ay ile 12. ay arası) sırasında belirgin derecede azalmıştır (p<0.05). Başlangıç vajinal kanama düzeyindeki hastaların %28’İnde tedavi sırasında kanama günleri sıklığında %50 ve üzerinde redüksiyon; %40’ında 6 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme ve %12Ymde 12 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme olmuştur.
18 yaş altı çocuklarda advers olayların genel değerlendirmesi yapıldığında, güvenlilik ve tolere edilebilirlik ile ilgili bir fikir ileri sürülemez.
5.2 Farmako kin etik özellikleri Genel özellikler
Anastrozolün emilimi hızlıdır. Yavaş elimine edilir.
Emilim
Anastrozolün absorbsiyonu hızlıdır. Absorbsiyon hızındaki küçük değişikliğin, kararlı plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı etkiler oluşturması beklenmez. Yiyecekler hızı hafifçe azaltır ancak absorbsiyon süresini uzatmaz.
Maksimum plazma konsantrasyonu tipik olarak doz uygulanmasından sonra iki saat içinde oluşur (aç kamına). %90-95 hastada, anastrozol kararlı plazma konsantrasyonlarına 7 günlük doz uygulamasıyla erişilir. Anastrozolün farmakokinetik parametrelerinin zamana veya doza bağımlı olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Anastrozolün sadece % 40’ı plazma proteinlerine bağlanır.
Biyotransformasvon
Anastrozol metabolizması N-dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon şeklinde olur. Eliminasvon
Anastrozol yavaş elimine edilir. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40-50 saattir. Postmenopozal kadınlarda anastrozol büyük oranda metabolize olur, anastrozol’ün %10’undan daha azı 72 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Plazmadaki en önemli metaboliti olan triazol, aromataz enzimini inhibe etmez.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet
Uygulanabilir değildir.
Yaslılar
Postmenopozal kadınlarda, anastrozolün farmakokinetiği yaşa bağımlı değildir.
Çocuklar
Çocuklarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.
Karaciğer yetmezliği
Stabil hepatik sirozu olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.
5.3. Klinik Öncesi güvenilirlik verileri Akut Toksisite
Kemirgenlerle yapılan akut toksisite çalışmalarında oral olarak uygulanan medyan letal doz lOOmg/kg/gün’den, intraperitoneal olarak uygulanan doz ise 5 Om g/kg/gün’den fazla olmuştur. Kopekte yapılan bir oral akut toksisite çalışmasında, letal dozun medyan değeri 45 mg/kg/gün’den daha büyük bulunmuştur.
Kronik Toksisite
Çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpekler kullanılmıştır. Toksisiste çalışmalarında anastrozolün etkisiz seviyeleri saptanmamıştır. Dtlşiik (1 mg/kg/gün) ve orta dozlarda (köpek 3 mg/kg/gun ve sıçan 5 mg/kg/gün) izlenen etkiler anastrozolün farmakolojik ya da enzim
indüksiyonu özelliklerine bağlıdır ve anlamlı toksik veya dejeneratif değişimlerle ilgili değildir.
Mutajenisite
Yapılan genetik toksıkoloji çalışmalarında anastrozolün mutajen veya klastojen olmadığı görülmüştür.
Üreme Toksikolojisi
Anastrozolün dışı sıçanlara 1 mg/kg/gün oral olarak uygulanması kısırlık görülme sıklığının yükselmesini ve 0.02 mg/kg/gün’lük uygulanması ise pre-implementasyon kaybını oluşturmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki etki hariç tutulamaz. Bu etkiler bileşiğin farmakolojik etkileri ile ilgilidir ve bileşiğin kesilme periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.
Anastrozolün gebe sıçan ve tavşanlara sırasıyla 1.0 ve 0.2 mg/kg/gün uygulanması sonucu teratojenik etki oluşmamıştır. Görül en etkiler (sıçanlarda plasenta genişlemesi ve tavşanlarda gebelik oluşmaması) bileşiğin farmakolojisiyle ilgilidir. Gebeliğin 17. gününden başlayarak doğum sonrası 22. güne kadar 0.02 mg/kg/gün ve daha fazla miktarda anastrozol verilen sıçanların doğurduğu yavruların yaşamları tehlikeye girmiştir. Bu etkiler bileşiğin doğum sırasındaki farmakolojik etkilerinden kaynaklanmaktadır. Matemal anastrozol tedavisi,
yavruların davranış veya reprodüktif performansını etkileyebilecek herhangi bir yan etki meydana getirmemiştir.
Karsinojenisite
Sıçanlar üzerinde yapılan İki yıllık onkojenesite çalışması, sadece yüksek dozda (25 mg/kg/gun), dişilerde hepatik neoplazma ve stromal polip, erkeklerde ise tiroid adenomu
insidansında artış meydana gelmesi ile sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler insanların maruz kaldığı terapötik dozun 100 kat fazlasını temsil eden bir dozda meydana gelmiştir ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisi ile klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmektedir. Fareler üzerinde yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması, iyi huylu över tümörü indüksiyonu ve lenforetiküler neoplazma insidanslarında değişme (dişilerde daha düşük sayıda histiositik sarkom, lenfomaya bağlı daha sık ölüm) ile sonuçlanmıştır. Bu değişikliklerin farelere ait spesifik aromataz inhibisyon etkileri olduğu ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisiyle klinik açıdan bir ilgisinin bulunmadığı düşünülmektedir.