5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, kortikosteroidlerle birlikte üçlü kombinasyon dahil antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjikler

ATC kodu: R03AL03

Etki mekanizması:

Umeklidinyum/vilanterol uzun etkili bir muskarinik reseptör antagonisti/uzun etkili betaadrenerjik agonistinin (LAMA/LABA) inhalasyona yönelik bir kombinasyonudur. İnhalasyonu takiben, her iki bileşen, solunum yollarına lokal olarak etki eder ve farklı mekanizmalarla bronkodilatasyon yaratır.

Umeklidinyum

doğrudan uygulandığında, in vitro insan M3 muskarinik reseptör alttüründe yavaş reversibilite

ve in vivo uzun etki süresi gösterir.

Vilanterol

Vilanterol, selektif, uzun etkili bir betaadrenerjik reseptör agonistidir (betaadrenerjik agonisti). Vilanterol de dahil olmak üzere betaadrenerjik agonist ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik 3a€²,5a€²-adonezin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesinde katalizör görevi gören enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarının salınmasının inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Faz III, 6 aylık çalışmalarda plaseboya kıyasla umeklidinyum/vilanterol, günde bir kez uygulamayı takiben 24 saatte akciğer fonksiyonunda (1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim [FEV] ile ölçüldüğü üzere), ilk dozun uygulanmasından sonra 15. dakikada belirginleşen (plaseboya kıyasla 112 ml iyileşme (p<0,001*)) klinik anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Plaseboya kıyasla doz uygulamasını takip eden ilk 6 saat içinde FEV'deki ortalama pik iyileşmeleri 24. haftada 224 ml'dir (p<0,001*). ANORO ELLIPTA etkisinde zaman içerisinde taşifilaksi kanıtına rastlanmamıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Umeklidinyum/vilanterolün QT aralığı üzerindeki etkisi 103 sağlıklı gönüllüde 10 gün boyunca günde bir kez 113/22 mikrogram veya 500/100 mikrogram (önerilen dozun sekiz katı umeklidinyum ve önerilen dozun dört katı vilanterol ile tek doz) umeklidinyum/vilanterol uygulamasını içeren plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü QT çalışmasında değerlendirilmiştir. QT aralığı uzamalarında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboya göre maksimum ortalama fark (Fridericia yöntemi kullanılarak düzeltilmiş, QTF) umeklidinyum/vilanterol 113/22 mikrogram ile uygulamadan 10 dakika sonra 4,3 (%90 GA=2,2 ila 6,4) milisaniye ve umeklidinyum/vilanterol 500/100 mikrogram ile uygulamadan 30 dakika sonra 8,2 (%90 GA=6,2 ila 10,2) milisaniyedir. Bu nedenle umeklidinyum/vilanterol 113/22 mikrogram ile QT aralığı uzamaları ile ilişkili klinik ilgiye sahip pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.

Kalp hızında doza bağımlı bir artış da gözlenmiştir. Kalp hızında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboya kıyasla maksimum ortalama fark umeklidinyum/vilanterol 113/22 mikrogram ve 500/1000 mikrogram uygulamasından 10 dakika sonra sırasıyla 8,4 (%90 GA = 7 ila 9,8) atım/dakika ve 20,3 (%90 GA = 18,9 ila 21,7) atım/dakikadır.

Ayrıca, 6 aylık bir çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol 55/22 mikrogram ile tedavi edilen KOAH'lı 53 hastada veya 6 aylık bir başka çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol 113/22 mikrogram alan ilave 55 hastada ve 12 aylık bir çalışmada günde bir kez 113/22 mikrogram alan 226 hastada 24 saatlik Holter takibinde kardiyak ritim üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

*Bu çalışmada geriye doğru adımlamatestikullanılmıştırvebukarşılaştırma, istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan

Klinik etkililik ve güvenlilik

Günde bir kez uygulanan umeklidinyum/vilanterolün klinik etkililiği klinik KOAH tanısı almış 6.835 yetişkin hastada yürütülen sekiz Faz III klinik çalışmada değerlendirilmiştir; 6 aylık çalışmalardan 5.618 hasta (iki plasebo kontrollü ve üç aktif [tiotropium]-komparatör kontrollü), iki 3 aylık egzersiz dayanımı/akciğer fonksiyonu çalışmalarından 655 hasta ve 12 aylık destekleyici bir çalışmadan 562 hasta.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

ANORO ELLIPTA çeşitli çalışmalarda akciğer fonksiyonunda iyileşmeler (dip FEV'de başlangıca göre değişiklik olarak tanımlanan) göstermiştir. 6 aylık bir Faz III çalışmasında, ANORO ELLIPTA 24. haftada plaseboya ve her bir monoterapi bileşeni tedavi koluna kıyasla dip FEV'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir.

Ayrıca, ANORO ELLIPTA üç adet 6 aylık aktif kontrollü çalışmanın ikisinde dip FEV'de tiotropiyuma kıyasla klinik olarak önemli ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ve üçüncü aktif komparatörlü çalışmada tiotropiuma kıyasla sayısal olarak daha fazla iyileşmeler göstermiştir (bkz. Tablo 1). Bronkodilatör etkisinde zaman içerisinde bir azalma görülmemiştir.

Semptomatik sonuçlar

Nefes darlığı:

ANORO ELLIPTA plaseboya kıyasla 24. haftada TDI fokal skorunda (kritik ikincil sonlanım noktası) artış ile değerlendirilen nefes darlığında istatistiksel olarak ve klinik olarak anlamlı azalma göstermiştir (bkz. Tablo 1). Her bir monoterapi bileşeni ve tiotropiuma kıyasla TDI fokal skorundaki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlı değildir (bkz. Tablo 1).

24. haftada TDI fokal skorunda en az 1 ünitelik minimum klinik önemli fark (MCID) ile yanıt veren hasta oranı plaseboya (%41) ve her bir monoterapi bileşenine (umeklidinyum için %53 ve vilanterol için %51) kıyasla ANORO ELLIPTA için daha yüksektir (%58).

Sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi:

ANORO ELLIPTA aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesinde plasebo ve her bir monoterapi bileşenine kıyasla 24. haftada SGRQ toplam skorundaki azalma ile kanıtlanan bir iyileşme göstermiştir (bkz., Tablo 1). ANORO ELLIPTA üç aktif kontrollü çalışmanın birinde tiotropiuma kıyasla SGRQ toplam skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (bkz. Tablo 1).

24. haftada SGRQ skorunda en az MCID (başlangıca göre 4 birimlik bir azalma olarak tanımlanan) ile yanıt veren hasta oranı plasebo (%34) ve her bir monoterapi bileşenine (umeklidinyum için %44 ve vilanterol için %48) kıyasla ANORO ELLIPTA için daha yüksektir (%49). Bir aktif komparatör çalışmasında, ANORO ELLIPTA kullanan daha yüksek bir hasta yüzdesi tiotropiuma (%46) kıyasla 24. haftada SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı bir iyileşme (%53) ile yanıt vermiştir. Diğer iki aktif komparatörlü çalışmada, benzer bir hasta oranı ANORO ELLIPTA ve tiotropium ile en az MCID elde edilmiştir; ANORO ELLIPTA 62,5/25 mikrogram için %49 ve %54 ve tiotropium için %52 ve %55.

Kurtarıcı ilaç kullanımı

ANORO ELLIPTA, plasebo ve umeklidinyuma kıyasla salbutamol ile kurtarıcı ilaç kullanımını 1-24 hafta boyunca azaltmıştır (bkz. Tablo 1) ve başlangıca göre kurtarıcı ilaç kullanımının gerekmediği gün oranında artış sağlamıştır (ortalama %11,1); plaseboda ise bu oranda başlangıca göre azalma gözlenmiştir(ortalama%0,9).

Üç adet 6 aylık aktif komparatör kontrollü çalışmada, ANORO ELLIPTA tiotropiuma kıyasla salbutamol ile kurtarıcı ilaç kullanımını azaltmıştır ve çalışmaların ikisinde bu azalmalar istatistiksel olarak anlamlıdır (bkz. Tablo 1). ANORO ELLIPTA aynı zamanda üç çalışmanın tümünde kurtarıcı ilaç kullanımının gerekmediği gün oranında tiotropiuma kıyasla (ortalama

%11,7 ila %13,4 aralığı içinde) başlangıca göre yüksek bir artış göstermiştir (ortalama %17,6 ila %21,5 aralığı içinde).

Tablo 1. 24. haftada akciğer fonksiyonu, semptomatik ve sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi bulguları

ANORO ELLIPTA 62,5/25 mcg ile tedavi kıyaslamaları	Tedavi farkı(%95 güven aralıkları, p-değeri)
	Dip FEV(ml)	TDI Fokal Skoru	SGRQ Toplam Skoru	Kurtarıcı ilaç kullanımı
ANORO ELLIPTA (N =	167	1,2	-5,51	-0,8
413)	(128, 207)	(0,7,1,7)	(-7,88, -3,13)	(-1,3,-0,3)
karşısında plasebo (N = 280)	<0,001	<0,001	<0,001	0,001
ANORO ELLIPTA (N = 413) karışışında umeklidinyum 62,5 mcg (N = 418)	52 (17, 87) 0,004	0,3 (-0,2, 0,7) 0,244	-0,82 (-2,9, 1,27) 0,441	-0,6 (-1, -0,1) 0,014
ANORO ELLIPTA (N =	95 (60, 130) <0,001	0,4 (-0,1, 0,8) 0,117	-0,32 (-2,41, 1,78) 0,767	0,1 (-0,3, 0,5) 0,675
413)
karşısında vilanterol 25 mcg
(N = 421)
ANORO ELLIPTA (N = 454) karşısında tiotropium 18 mcg (N = 451) (Çalışma ZEP117115)	112 (81, 144) <0,001	n/e	-2,10 (-3,61, -0,59) 0,006	-0,5 (-0,7, -0,2) <0,001
ANORO ELLIPTA	90 (39, 141) <0,001		0,75 (-2,12, 3,63) 0,607	-0,7 (-1,2, -0,1) 0,022
(N = 207)
karşısında
tiotropium 18 mcg
(N = 203) (Çalışma DB2113360)		0,1 (-0,4, 0,5) 0,817
ANORO ELLIPTA (N = 217) karşısında tiotropium 18 mcg (N = 215)	60 (10, 109) 0,018		-0,17 (-2,85, 2,52) 0,904	-0,6 (-1,2, 0,0) 0,069
(Çalışma DB2113374)

*Bu çalışmada geriye doğru adımlama testi kullanılmıştır ve bu karşılaştırma, istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan bir karşılaştırmanın altındadır. Bu nedenle, bu karşılaştırmadan istatistiksel bir anlama varmak olası değildir.

N = Tedavi amaçlı popülasyon cinsinden sayı

mcg = mikrogram

n/e = değerlendirilmemiştir

En küçük kareler ortalaması

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Umeklidinyum ve vilanterol inhalasyon yoluyla birlikte uygulandığında, her bir bileşenin farmakokinetiği her bir etkin madde ayrı ayrı uygulandığında gözlenene benzerdi. Dolayısıyla, farmakokinetik amaçlar için her bir bileşen bağımsız olarak düşünülebilir.

Emilim

Umeklidinyum

Umeklidinyumun sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, C5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale umeklidinyumun mutlak biyoyararlanımı, oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile dozun ortalama %13'üdür. İnhale umeklidinyumun yinelenen dozlamını takiben, kararlı durum, 1,5-1,8 katı birikim ile 7-10 gün arasında elde edilmiştir.

Vilanterol

Vilanterolün sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, C5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale vilanterolün mutlak biyoyararlanımı oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile %27'dir. İnhale vilanterolün yinelenen dozlarını takiben, kararlı durum, 2,4 katı birikim ile 6 gün içinde elde edilmiştir.

Dağılım

Umeklidinyum

Sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulamayı takiben, ortalama dağılım hacmi 86 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama %89'dur.

Vilanterol

Sağlıklı gönüllülere yapılan intravenöz uygulamayı takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 165 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama

%94'tür.

Biyotranformasyon

Umeklidinyum

İn vitro çalışmalar, umeklidinyumun daha çok sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edildiğini ve P-glikoprotein (P-gp) transporteri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Umeklidinyum için primer metabolik yollar, oksidatif (hidroksilasyon, O- dealkilasyon) ve bunu takiben konjugasyonu (glukuronidasyon vb.) olup, düşük farmakolojik aktivite içeren ya da farmakolojik aktivitesi olmayan bir dizi metabolitle sonuçlanmıştır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Vilanterol

In vitro çalışmalar, vilanterolün daha çok sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini ve P-gp transporteri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Primer metabolik yollar, anlamlı olarak düşük betave betaadrenerjik agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O- dealkilasyondur. İnsanlarda radyoaktif işaretli madde ile yapılan oral vilanterol uygulamasını takiben plazma metabolik profilleri, yüksek ilk geçiş metabolizması ile tutarlıdır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Eliminasyon

Umeklidinyum

İntravenöz uygulamayı takiben plazma klirensi 151 litre/saattir. İntravenöz uygulamayı takiben, uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %58'i (ya da geri kazanılan radyoaktivitenin

%73'ü) doz sonrası 192 saatte dışkı ile atılmıştır. Üriner eliminasyon, 168. saatte uygulanan radyoaktif işaretli dozun %22'sine (geri kazanılan radyoaktivitenin %27'si) karşılık gelmektedir. İntravenöz dozlamı takiben ilaçla ilgili maddelerin dışkı ile atılması, safraya salımı göstermiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde oral uygulamayı takiben, toplam radyoaktivite, doz sonrası 168 saatte daha çok dışkı ile atılmıştır (uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık

%92'si ya da geri kazanılan radyoaktivitenin %99'u). Oral olarak uygulanan dozun %1'inden azı (geri kazanılan radyoaktivitenin %1'i) idrarla atılmıştır ve bu da oral uygulamayı takiben önemsiz düzeyde emilim olduğunu göstermiştir. 10 gün boyunca uygulanan inhale dozlamı takiben umeklidinyum plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 19 saat olup ilacın %3'ü ila

%4'ü kararlı durumda idrarda değişmeden atılmıştır.

Vilanterol

İntravenöz uygulamayı takiben vilanterolün plazma klirensi 108 litre/saattir. Radyoaktif işaretli

vilanterolün oral uygulamasını takiben, kütle dengesi, radyoaktif işaretin %70'inin idrarda ve

%30'unun dışkıda olduğunu göstermiştir. Vilanterolün primer eliminasyonu, metabolizmayı takiben idrar ve dışkıda metabolitelerin atılımı ile gerçekleştirilmiştir. 10 gün boyunca inhale dozlamı takiben vilanterol plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 11 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, umeklidinyum ve vilanterol farmakokinetiğinin 65 yaş ve üzeri ve 65 yaşın altındaki KOAH hastaları arasında benzer olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanterol uygulamasından sonra sistemik umeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artış olduğuna (Cve EAA) ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıt mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class B) bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanterol uygulamasından sonra sistemik umeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artış olduğuna (Cve EAA) ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıt mevcut değildir. Umeklidinyum/vilanterol, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, ırk, cinsiyet, inhale kortikosteroid kullanımı ya da vücut ağırlığının etkisi dikkate alınarak umeklidinyum ya da vilanterol için herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir. Zayıf CYP2D6 metabolize edicilere ilişkin bir çalışma, sistemik umeklidinyum maruziyeti üzerinde CYP2D6 genetik polimorfizminin klinik olarak anlamlı herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek başlarına ve kombinasyon halinde umeklidinyum ve vilanterol ile yapılan klinik dışı çalışmalarda, bulgular tipik olarak, sırasıyla muskarinik reseptör antagonisti ya da betaadrenerjik agonistlerin primer farmakolojisi ve/veya lokal tahriş ile ilişkilendirilmiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir bileşene ilişkin gerçekleştirilmiş olan çalışmaları yansıtmaktadır.

Genotoksisite ve karsinojenisite:

Umeklidinyum standart çalışmalarda genotoksik değilken EAA'ya göre, umeklidinyum 55 mikrogramın insan klinik maruziyetinin sırasıyla 26 ya da 22 katı maruziyet düzeylerinde farelerde ya da sıçanlarda gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik olmadığı görülmüştür.

Genetik toksisite çalışmalarında vilanterol (alfa-fenilsinnamat olarak) ve trifenilasetik asit genotoksik değildi ve bu da vilanterolün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer betaadrenerjik agonistlere yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA'ya dayanarak, vilanterol 22 mikrogramın insan klinik maruziyetinin sırasıyla 0,5 ya da 13 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Umeklidinyum sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. 180 mikrogram/kg/gün (EAA'ya göre insanın 55 mikrogram umeklidinyuma klinik maruziyetinin yaklaşık 80 katı) dozu verilen annelerde yapılan bir pre ve post natal çalışmada, sıçanlara yapılan subkütan umeklidinyum uygulaması, annede daha düşük vücut ağırlığı artışı ve besin tüketimi ile sonuçlanmıştır ve yavrunun vücut ağırlığını sütten kesmeden önce hafifçe azaltmıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik özellik göstermemiştir. Tavşanlarda yapılan inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, EAA'ya göre klinik insan maruziyetinin 6 katında diğer betaadrenerjik agonistler ile görülenlere benzer etkiler yaratmıştır (yarık damak, göz kapağında açılma, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürü/malrotasyon). Vilanterol 22 mikrogram subkütan olarak verildiğinde, EAA'ya dayalı klinik insan maruziyetinin 36 katında hiçbir etki görülmemiştir.