Deva İlaçları   ›   APACLOT 5 mg film kaplý tablet (56 film kaplý tablet)   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Kan ve Kan Yapıcı Organlar   ›   Antitrombotik İlaçlar

APACLOT 5 mg film kaplý tablet (56 film kaplý tablet) Farmakolojik Özellikler

Deva Holding A.Ş.

[ 13 September  2022 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

    Etki mekanizması

    Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksabanın trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, apiksaban trombin üretimini ve trombus gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

    Farmakodinamik etkiler

    Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

    Apiksaban, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi apiksaban plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, apiksaban pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

    Aşağıdaki tablo beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

    Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

    Apiksaban C(ng/mL)

    Apiksaban C(ng/mL)

    Apiksaban

    anti-Faktör Xa aktivitesi

    Maks (IU/mL)

    Apiksaban

    anti-Faktör Xa aktivitesi

    Min (IU/mL)

    Medyan [5., 95. persentil ]

    İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF

    Günde iki kez

    2,5 mg *

    123 [69- 221]

    79 [34- 162]

    1,8 [1- 3,3]

    1,2 [0,51- 2,4]

    Günde iki kez

    5 mg

    171 [91- 321]

    103 [41- 230]

    2,6 [1,4- 4,8]

    1,5 [0,61- 3,4]

    DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi)

    Günde iki kez

    2,5 mg

    67 [30- 153]

    32 [11- 90]

    1 [0,46- 2,5]

    0,49 [0,17- 1,4]

    Günde iki kez

    5 mg

    132 [59- 302]

    63 [22- 177]

    2,1 [0,91- 5,2]

    1 [0,33- 2,9]

    Günde iki kez

    10 mg

    251 [111- 572]

    120 [41- 335]

    4,2 [1,8- 10,8]

    1,9 [0,64- 5,8]

    *ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

    Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: apiksabana karşı varfarin, AVERROES: apiksabana karşı ASA), 11.927 hasta apiksabanarandomizeedilmeküzere,toplam 23.799 hasta randomize

    edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde apiksabanın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler:

    Emilim:

    10 mg'a kadar dozlarda apiksabanın mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (C) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cdeğerlerini etkilemez. Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

    Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, ≥ 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ % 20 ve ~ % 30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi apiksabanın maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.

    10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenen maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.

    60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

    Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

    Dağılım:

    İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

    Biyotransformasyon:

    3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş apiksaban insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.

    Eliminasyon:

    Apiksabanın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık

    %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. Apiksabanın renal atılımı toplam klirensin yaklaşık %27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P- gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

    Apiksabanın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

    Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile

    orantısal artış gösterir. Apiksaban, ≥ 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Böbrek yetmezliği:

    Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 a€“ 80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi 30 a€“ 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 a€“ 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla % 16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazma konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

    Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanın EAA'ı

    %36 artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksaban EAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

    Karaciğer yetmezliği:

    Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child a€“Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve

    aktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık % 32 daha fazladır ve C'da herhangi bir değişiklik yoktur.

    Cinsiyet:

    Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 18 daha fazladır.

    Etnik köken ve ırk:

    Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, Asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

    Vücut ağırlığı:

    Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık

    % 30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

    Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

    Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5 mg a€“ 50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

    Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksabanın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

    Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (C