Hastaların karaciğer toksisitesiyle ilgili uyarıcı semptom ve bulgular (örneğin bulantı, yorgunluk, uyuşukluk, kaşıntı, sarılık, karın sağ üst kadranında hassasiyet ve grip benzeri semptomlar) hakkında bilgilendirilmesi gerekir. Eğer bunlar oluşursa, hastaya tedaviyi derhal kesmesi ve hemen tıbbi tedavi araması gerektiği anlatılmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Antiinflamatuvar ve antiromatik ürünler, non-steroidler, propiyonik asit türevi ATC kodu: M01AE17

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non- steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) grubuna dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır(M01AE).

Etki mekanizması

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilişkilidir.

Özellikle, araşidonik asitin, prostaglandinler (PGE1, PGE2, PGF2α, ve PGD2) ve aynı zamanda prostasiklin (PGI2) ve tromboksanları (TxA2 ve TxB2) oluşturan siklik endoperoksitlere (PGG2 ve PGH2) transformasyonunun inhibisyonu söz konusudur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt bir etkiye de neden olur.

Farmakodinamik etkiler

Deksketoprofenin deney hayvanları ve insanlar üzerinde COX-1 ve COX-2 aktiviteleri için bir inhibitör olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir.

Orta ile şiddetli ağrıların giderilmesinde IM ve IV olarak kullanılan deksketoprofen trometamolün analjezik etkinliği, kas-iskelet sistemi ağrılarında (akut bel ağrısı modeli) ve renal kolikte olduğu kadar cerrahi ağrı modellerinde (ortopedik ve jinekolojik cerrahi/mide cerrahisi) de incelenmiştir. Yapılan çalışmalarda analjezik etki hızlı başlamış ve ilk 45 dakika içinde en yüksek seviyesine erişmiştir. 50 mg deksketoprofen alımından sonraki analjezik etki süresi genellikle 8 saattir.

Postoperatif ağrı ile ilgili klinik çalışmalar, ARVELES'in, opioidler ile birlikte kullanıldığında opioid ihtiyacını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Hastaların kontrolündeki bir analjezik cihaz vasıtasıyla morfin aldığı postoperatif ağrı giderme konusundaki bir çalışmada, deksketoprofen ile tedavi görmekte olan hastalar, plasebo grubunda bulunan hastalara göre anlamlı bir şekilde daha az morfine (% 30-45 arası daha az) ihtiyaç duymuşlardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deksketoprofen trometamolün IM yolla verilmesinden sonra, doruk konsantrasyonuna 20 dakikada erişilmektedir (10 ile 45 dakika arasındadır). 25 ile 50 mg arasındaki tek doz için, eğrinin altında kalan alanın (EAA), hem IM hem de IV kullanımlardan sonra doza orantılı olduğu kanıtlanmıştır.

Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarda, son IM veya IV enjeksiyon sonrasındaki Cve EAA değerlerinin tek bir dozun alınmasından sonra elde edilenlerden farklı olmadığı gözlenmiştir. Bu durum vücutta ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanan (% 99) diğer ilaçlarda olduğu gibi, dağılım hacminin ortalama değeri 0,25 L/kg'dan düşüktür. Dağılım yarı ömrü yaklaşık olarak 0,35 saattir.

Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarda, son intramusküler veya intravenöz uygulamadan sonra Cve EAA'nın tek bir dozdan sonra elde edilenden farklı olmadığı gözlenmiştir, bu da ilaç birikimi olmadığını gösterir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+)enantiyomerinin elde edilmesi, insanlarda S-(+)enantiyomerinin, R-(-)enantiomerine dönüşmediğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü 1-2,7 saat arasında değişmektedir. Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu, glukuronid konjügasyonunu izleyen renal atılımdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamol, intramusküler veya intravenöz uygulamayı takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılar:

Tek ve tekrarlanan oral dozlarda sağlıklı yaşlı bireylerde (65 yaş ve üzeri) ilacın vücutta kalış süresi genç gönüllülere göre anlamlı olarak daha fazladır (% 55'e kadar). Bununla beraber, doruk

konsantrasyonları ve doruk konsantrasyonlara ulaşmak için geçen zamanda istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktur. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama eliminasyon yarı ömrü uzamakta (% 48'e kadar) ve total klirens ise azalmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immunofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için Kısa Ürün Bilgileri'nin diğer bölümlerinde daha önce belirtilenler dışında özel bir tehlike göstermemiştir. Farelerde ve maymunlarda yürütülen kronik toksisite çalışmaları, insan için önerilen maksimum dozdan 2 kat daha yüksek dozlarda, Ters Etki Gözlemlenmeyen Düzey (No Observed Adverse Effect Level) (NOAEL) vermiştir. Maymunlarda, yüksek dozlarda gözlenen başlıca istenmeyen etki dışkıda kan, vücut ağırlığı artışında azalma ve en yüksek dozda, eroziv gastrointestinal lezyonlardır. Maymunlarda, yüksek dozlarda gözlenen başlıca istenmeyen etki doza bağımlı olarak oluşan gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir. Bu etkiler, önerilen maksimum insan dozundan 14-18 kat daha yüksek bir ilaç maruziyetini belirleyen dozlarda ortaya çıkmıştır. Hayvanlarda kanserojen potansiyel üzerine çalışma yoktur.

NSAİİ'lerin tüm farmakolojik sınıfı için kabul edildiği gibi, deksketoprofen trometamol, hayvan modellerinde, hem dolaylı olarak hamile annelerde gastrointestinal toksisite yoluyla, hem de

doğrudan fetüsün gelişimi üzerine etkisiyle embriyo-fetal sağkalımda değişikliklere neden olabilir.