AS-KALMEKS 200 mg 60 film tablet Farmakolojik Özellikler
Apotex İlaç San. Ve Tic. Ltd. Şti
[ 6 June 2014 ]
Apotex İlaç San. Ve Tic. Ltd. Şti
[ 6 June 2014 ]
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikdkiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin aynca histamineıjİk ve adreneıjik ılfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir laçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandınlmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.
Farmakodinamik etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmalann sonuçlan ketiapinin; dopami| D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal do{ içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlannda depolarizasyon ble oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
açma
amin
ğunu
Klinik etkililik:
Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar
iünde
iki kez verilen ketiapinin etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HT2 ve dopan 1in D2 reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren "bir pczitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri se1 iyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik Jıeniiz değerlendirilmemiştir.
Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomllannın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, keti ipinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ırtaya konmuştur.
Bipolar mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterili niştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşı k 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığınca yer almıştır.
Bipolar depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı dört çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki ketiapinin bipolar depresyon hastalannda olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek gözlenmemiştir.
dinik
etkili
fayda
Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında Ketiapin XR plas üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşn ış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda de nresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan [mani epizotlannın sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur
4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve 3 çalışmadan ikisinde 3( 0 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
iki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapir için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.
;boya
Bipolar bozukluğun idame tedavisinde rekürensin önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV pipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalı şmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özeli iklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştıı. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süj esince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 : la 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kacU r olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikt veya depreşil) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından kutiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sı rasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.
Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu p: ikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hasta ar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum st ıbilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum K hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygulunun stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; onalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan soreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. He ’hangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen sürü olan primer sonlamm noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, mapik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0.8 ve p için (37/4745) %0.8’dir.
klinik
asebo
Bu çalışmalarda şizofreni hastalannda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18-24 ya; arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerndeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için %1.1 (5/463) ve 18 yaşın altlndaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)’tür.
Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) %0, 25 ; üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 altındaki hastalarda ketiapin için %1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.
18-24
aş ve yaşın
Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme s kliği, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120) , 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) %1.8, plasebo için (11/622) %1.8’dİr, 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Katarakt/lens bulanıklıkları:
Risperidona. karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, ^OCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısın* ian en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri)4.
Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar mani:
Çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut nanik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok m< rkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hiistalaı randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ks tiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün İle başh tılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullar ılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer el kinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapiniı| daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 600 mg dozun daha| etkin olduğu kanıtlanmamıştır.
Şizofreni:
Adölesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kr iterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır, bunlar: ICetiapi ı 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışmu ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra do; ;, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doz ı titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalşsında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Emilim:
Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkillbmez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.
Dağılım:
Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gö; lenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yan ömrü sırjasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.
Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapinin 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki on ikinci saate kadar bağlı kaldığım gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedi r
Bivotransformasvon:
Ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca efzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.
Eliminasyon:
Ketiapinin eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 7 saattir.
Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif blarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5’inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadan idrarla, %21 kadarı dışkıyla vijcuttan uzaklaştınlır.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. K|tiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlıl ardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yı kİ aşık %30-50 daha düşüktür.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşı
Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinleri göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.
Çocuklar ve adölesanlar H0 ila 17 yaş arası):
Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila |7 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks delerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adölesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adölesanlarda ana bileşenir EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Böbrek yetmezliği:
İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dk/1.73 m2) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin btiyük c lçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiber idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.
Karaciğer yetmezliği:
Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klbrensı yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden
karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenil. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.
grup
ekli).
İlac-ilac etkileşimi:
Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmaJcokin|tiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral kürensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yan-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tmaks değerin le ise değişiklik görülmemiştir.
Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki ya nızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırlan olan 300-450 mg’ın 10-50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla tirlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ih çların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.
In vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üze oluşur ve elimine edilir.
Akut toksisite çalışmalan:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 fng/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvjlar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ke antipsikotik bir ilacm merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük do sedasyon, yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştılr
ıapın,
şiarda
Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivite|inden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin ılarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperp lazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.
ılarak
Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hoımonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herharjgi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.
)4.
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmalan:
Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlardı artış göstermiştir.
Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özg karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
merilen olan
Üreme çalışmalan:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesınde tanırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzamışı ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler alfasında farklı olması nedeniyle insanlan doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmalan:
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmalan, ürünün mutajen ya da klastojen olmadığım göstermiştir.
etkide