Berko İlaçları   ›   ASEKET 25/500 mg 20 film tablet   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Sinir Sistemi   ›   NONNARKOTİK ANALJEZİKLER   ›   Parasetamol Kombinasyonları

ASEKET 25/500 mg 20 film tablet Farmakolojik Özellikler

Berko İlaç ve Kimya Sanayi Ltd. Şti.

[ 24 February  2015 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri, analjezik ve antipiretikler

ATC kodu: M01AE17 (deksketoprofen) ve N02BE01 (parasetamol)

Deksketoprofen trometamol

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, NSAİİ grubuna dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinler PGE1, PGE2, PGF2a ve PGD2 ve aynı zamanda prostasiklin PGI2 ve tromboksanları (TXA2 ve TXB2) oluşturan, araşidonik asidin siklik endoperoksitlere, PGG2 ve PGH2, transformasyonunun inhibisyonu ile gerçekleşir. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt bir etkiye de neden olur. Deksketoprofen prostaglandin sentezini merkezi ve periferik olarak inhibe etmektedir.

Deney hayvanları ve insanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda deksketoprofenin COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin bir inhibitörü olduğu ispatlanmıştır.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Bazı çalışmalarda analjezik etki deksketoprofen uygulandıktan sonra 30 dakika içinde başlamıştır. Analjezik etkisi 4-6 saat sürmektedir.

Parasetamol

Parasetamol analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtır. Bu etkileri merkezi sinir sistemi ve periferde prostaglandin sentezini inhibe etmesine bağlıdır. Prostoaglandinler ağrı duyusu taşıyan sinir uçlarının duyarlılığını arttırır.

Parasetamol prostaglandin sentezini inhibe ederek bu sinir uçlarının duyarlılığını azaltır, ağrı eşiğini yükseltir, uyarı doğuşunu ve iletişimini inhibe eder. Antipiretik etkisi ise ön hipotalamustaki termoregülasyon merkezinin prostaglandin E2 tarafından uyarılmasını önlemesine bağlıdır. Parasetamolün antiinflamatuvar etkisi minimaldir.

Emilim:

Deksketoprofen trometamolün insanlara oral uygulamasından 30 dakika sonra Cmaks’a ulaşılır. Besinlerle birlikte uygulandığında, EAA değişmemesine karşın deksketoprofen trometamolün Cmaks’ı ve emilim hızı düşer (artmış tmaks).

Dağılım:

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarı ömrü, 0,35 saattir. Deksketoprofen plazma proteinlerine özellikle albumine bağlanır (%99), diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalama değeri 0,25 L/kg’dan düşüktür. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA’nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığının bir göstergesidir. Deksketoprofen yağ dokularında ksenobiotiklerin birikiminde yer almaz.

Atılım:

Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır. Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerinin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomerinin oluşmadığını göstermektedir. Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yarı ömrü 1,65 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamolün tekrarlı doz uygulanmasından sonra elde edilen farmakokinetik parametreler tek doz uygulamasından sonra ilaç birikiminin olmadığını gösteren parametreler ile benzerlik göstermektedir.

Parasetamol

Emilim:

Parasetamol ağız yoluyla alındığında emilimi hızlı ve tamdır. Yüksek karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu azalır. Açlık durumunda mutlak biyoyararlılığı %62-%69 kadardır. Biyoyararlanımdaki bu düşüş nedeni verilen bir oral dozun yaklaşık %20’ sinin ilk geçiş metabolizmasına uğramasıdır. Doruk plazma konsantrasyonlarına 0,5-2 saatte ulaşır. 650 mg’a kadar oral dozlardan sonra plazma doruk konsantrasyonları 5-20 g/ml’dir (33,1132,4 mmol/L). Analjezik etkisi 30 dakikada başlar, 1-3 saatte maksimuma varır ve 3-4 saat sürer.

Dağılım:

Parasetamol vücut doku ve sıvılarına yaygın biçimde dağılır. Anne sütüne geçer. Annenin 650 mg’lık tek bir doz almasından 1-2 saat sonraki sütte konsantrasyonları 10-15 p.g/ml’dir (66,2- 99,3 mmol/L). Ortalama süt/plazma konsantrasyonları oranı ise 1,24’ tür. Proteine bağlanma oranı düşük olup % 20-50 arasındadır. Dağılım hacmi 0,95 L/ kg dır.

Biyotransformasyon:

Verilen bir oral dozun % 90-95’i karaciğerde glukuronik asit, sulfirik asit ve sistenin ile konjugasyonla metabolize olur. % 5’ inden daha azı değişmeden idrarla çıkar. Parasetamolün az bir miktarı karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 karma fonksiyonlu oksidaz enzimleri (başlıca CYP2E1, daha az oranda CYP1A2 ve CYP3A4) tarafından N-hidroksilasyonla N-asetil-para benzokinonimine (NAPQI) dönüşür. Bu metabolit çok reaktif olup normalde glutatyon sentetaz enzimi aracılığı ile glutayonla birleşir ve bu kompleks sistein ve merkapturik asit konjugatları şeklinde idrarla atılır. Ancak parasetamol yüksek miktarda alınırsa bu mekanizma satüre olur ve metabolit karaciğer proteinlerinin sülfidril grupları ile reaksiyona girerek hepatik nekroza neden olur.

Atılım:

Parasetamol renal yolla metabolitler şeklinde vücuttan atılır. Yarı ömrü 1-4 saat (ortalama 2,7 saat), renal klerensi 5 ml / dak. dır. Akut doz aşımında, karaciğer hastalığında, yeni doğanda, yaşlılarda bu süre uzayabilir; çocuk popülasyonda ise daha kısadır. Parasetamol hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla kandan uzaklaştırılabilir. Hemodiyalizle 120 ml/dak, hemoperfüzyonla 200 ml/dak, peritoneal diyalizle <10 ml/dak kan parasetamolden temizlenebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Genelde parasetamol serum konsantrasyonları ile analjezik etkisi arasında bir korelasyon yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Deksketoprofen

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12,5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sadece Cmaks’da sırasıyla %22 ve %37 oranında artışlar gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alımını takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık %50’lik bir artış görülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste %40’lık bir düşüş görülmüştür

Parasetamol

Böbrek hastalıkları:

Böbrek yetmezliğinde parasetamol absorpsiyonu normaldir, terminal yarı ömrü ise uzar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda parasetamolün glukuronid ve sülfat konjugatlarının plazma konsantrasyonları artar ve plazma yarı ömürleri uzar (glukuronid 30,6 saat, sülfat 21,8 saat, normalde 3 saat). Diyaliz hastalarında bu metabolitlerin konsantrasyonları daha da yüksektir. Sistein ve merkaptürik konjugatlarının konsantrasyonları ise son derece düşüktür. Parasetamol metabolitlerinin idrardaki oranları orta derecede renal yetmezliği olanlar hastalar ve sağlıklı bireylerde aynıdır.

Karaciğer hastalıkları:

Karaciğer hastalıklarında parasetamolün yarı ömrü sağlıklı bireylerdekine göre daha uzundur. Alkole bağlı olmayan kronik selim karaciğer hastalığında parasetamol biyoyararlanımı değişmez. Ayrıca terapötik dozlarda verilen parasetamol hastalığın klinik belirtilerini ve laboratuar parametrelerini ağırlaştırmaz. Parasetamol aktif karaciğer hastalığında, karaciğer yetmezliğinde ve kronik alkolizmde kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamolün eliminasyon yarı ömrü çocuklarda daha kısadır, yeni doğmuşlarda ise daha uzundur. Prematürelerde, yeni doğmuşlarda ve 10-12 yaşına kadar olan çocuklarda sülfat konjugasyonu başlıca metabolik yoldur. 3-9 yaşları arasındaki çocuklarda idrarda oksidatif metabolizma ürünlerine (NAPQI) rastlanmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda parasetamolün absorpsiyonu ve dağılım hacmi değişmez; yarı ömrü ve klerensi azalabilir. Ancak bu değişmeler doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde değildir.