5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Direkt etkili antiviraller, nükleozitler ve nükleotitler (reverse transkriptaz inhibitörleri hariç).

ATC kodu: J05AB01

Etki mekanizması

Asiklovir Herpes simpleks virüs (HSV) tip 1 ve tip 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) dahil olmak üzere insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürinnükleozitanaloğudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek

antiviral etkililiği HSV-1'e karşı gösterir ve bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV ve

EBV izler.

Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV ve EBV'ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi, asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür. Öte yandan HSV, VZV ve EBV'nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozit analoğu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve son olarak trifosfata dönüştürür. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNA'sına girer ve zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Ağır immün yetersizliği olan bireylerde uzun veya tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeyebilen duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir.

Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK veya DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına neden olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonları olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Asiklovir bağırsaktan kısmen emilir. Ortalama oral biyoyararlanım %10 ile %20 arasında değişir. Açlık durumunda 0,4 mcg/mL değerindeki ortalama pik konsantrasyonları (C) oral süspansiyon veya kapsül olarak uygulanan 200 mg'lık dozdan yaklaşık 1,6 saat sonra elde edilir. Ortalama pik plazma konsantrasyonları (C), her 4 saatte bir uygulanan 200 mg'lık dozu takiben kararlı durumda 0,7 mcg/mL'ye (3,1 μmol) yükselir. 4 saatte bir uygulanan 400 mg ve 800 mg dozu takiben C düzeyleri için orantılı artıştan daha az bir artış görülür ve bu düzeyler sırasıyla 1,2 mcg/mL ve 1,8 mcg/mL (5,3 ve 8 μmol) şeklindedir.

Dağılım:

26 L olan ortalama dağılım hacmi, asiklovirin toplam vücut sıvısı içinde dağıtıldığını gösterir. Oral uygulama sonrası görünen değerler (Vd/F) 2,3 ila 17,8 L/kg arasında değişmiştir. Plazma protein bağlanması nispeten düşük olduğundan (%9 ila %33), bağlanma bölgesi yer değiştirmesi beklenmemektedir. Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri, kararlı durumda ilgili plazma düzeylerinin yaklaşık % 50'sidir.

Biyotransformasyon:

Asiklovir, genelde böbrek aracılığı ile değişmeden atılır. Bilinen tek ürinermetaboliti 9- [(karboksimetoksi)metil]guanin olup, idrarla atılan dozun %10-15'ine denk gelmektedir.

Eliminasyon:

Asiklovire ortalama sistemik maruziyet (EAA ), 200 mg'lık bir dozdan sonra 1,9 ila 2,2 mcg

*saat/mL arasında değişmektedir. Yetişkinlerde, oral uygulama sonrası terminal plazma yarılanma ömrünün 2,8 saat ile 4,1 saat arasında değiştiği gösterilmiştir. Asiklovirin renal klerensi (CLr= 14,3 L/saat), kreatinin klirensinden oldukça fazladır ve bu durum glomerüler filtrasyona ek olarak tübüler sekresyonun ilacın renal eliminasyonuna katkı sağladığını gösterir. Asiklovirin yarılanma ömrü ve total klerensi renal fonksiyona bağlıdır. Bu nedenle renal bozukluğu bulunan hastalar için*doz ayarlaması önerilmektedir.

10 mg/kg'lık bir dozun 8 saatte bir ve 1'er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), terminal plazma yarılanma ömrü 3,8 saat olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarılanma ömür 19,5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarı ömrü 5,7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında %60 oranında düşmüştür.

Yaşlılarda artan yaşla birlikte kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yarı ömründe çok az bir değişme olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan bir çalışmada, 6 aya kadar her gün 1 grama kadar oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir.

Mutajenite

İn vivo ve in vitro mutajenite testlerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik

bir risk rolünün olmadığını göstermiştir.

Karsinojenite

Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda asiklovirin karsinojenik olduğuna dair kanıta rastlanmamıştır.

Fertilite

Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatogenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü olan advers etkiler, Terapötik amaçlı uygulanan dozlardan son derece yüksek asiklovir dozlarında bildirilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olarak alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır.

Teratojenite

Uluslararası olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya embriyotoksik etkilere neden olmamıştır.

Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anomaliler gözlenmiştir, ancak sadece maternal toksisite oluşturan yüksek subkütanöz dozları takiben meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik açıdan önemi kesin değildir.