5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

:

Farmakoterapötik grup: Geniş spektrumlu penisilinler ATC kodu: J01CA04

Etki mekanizması

Amoksisilin, bakteri hücre duvarının bir bütünleyici yapısal bileşeni olan peptidoglikanın biyosentetik yolunda bulunan bir veya daha fazla enzimi (genellikle penisilin bağlayan proteinler, PBP'ler olarak adlandırılır) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu, genellikle hücre parçalanması ve ölümü ile takip edilen hücre duvarının zayıflamasınayolaçar.

Amoksisilin, dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından degradasyona karşı hassastır ve bu nedenle sadece amoksisilin aktivitesi spektrumu, bu enzimleri üreten organizmaları içermez.

Farmakokinetik / Farmakodinamik etkileşimler

Minimum inhibitör konsantrasyonun (T>MİK) üzerindeki sürenin amoksisilin etkinliğinin ana belirleyicisi olduğu kabul edilir.

Direnç Mekanizması

Amoksisilin ana direnç mekanizmaları şunlardır:

Bakteriyel beta-laktamazlar ile inaktivasyon.

Antibakteriyel ajanın hedef için afinitesini azaltan PBP'lerin değiştirilmesi.

Bakterilerin veya akış pompası mekanizmalarının geçirmezliği, özellikle gram negatif bakterilerde bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Sınır değeri

Amoksisilin için MİK sınır değeri, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi'nin (EUCAST) 5.0 versiyonuna göre verilmiştir.

Organizmalar	MİK sınır değeri (mg/L)
	Duyarlı ≤	Dirençli >
Enterobakterler	8	8
Stafilokok türleri	Not	Not
Enterococcus türleri	4	8
Streptococcus A, B, C ve G grupları	Not	Not
Streptococcus pneumoniae	Not	Not
Viridans gruıp streptokok	0,5	2
Haemophilus influenzae	26	26
Moraxella catarrhalis	Not	Not
Neisseria meningitidis	0,125	1
Clostridium difficile dışındaki gram pozitif anaerobikler	4	8
Gram negatif anaerobikler	0,5	2
Helicobacter pylori	0,125	0,125
Pasteurella multocida	1	1
Türlerle ilgili olmayan sınır değerler	2	8

1 Yabani tip Enterobakterler, aminopenisilinlere duyarlı olarak kategorize edilir. Bazı ülkeler, yabani tip E. coli ve P. mirabilis izolatlarını ortada sınıflandırmayı tercih etmektedir. Bu durumda, MİK sınır değeri S ≤ 0,5 mg / L kullanılır.

2 Çoğu stafilokok amoksisiline dirençli penisilinaz üretmektedir. Bazı istisnalar dışında metisilin dirençli izolatlar beta-laktam ajanlara karşı dirençlidir.

3 amoksisilin duyarlılığı ampisilinden çıkarılabilir.

4 Streptokok A, B, C ve G gruplarının penisilinlere duyarlılığı benzilpenisilin duyarlılığından

çıkarılabilir.

edilen izolatlar için amoksisilin ile tedaviden kaçınılmalıdır. Duyarlılık, ampisisilin MİK değerinden çıkarılabilir.

6 Sınır değerlerinde intravenöz uygulama esas alınmıştır. Beta-laktamaz pozitif izolatlar dirençli olarak bildirilmelidir.

7 Beta laktamaz üreticileri dirençli olarak bildirilmelidir.

8 Amoksisilin duyarlılığı benzilpenisilin duyarlılığından çıkarılabilir.

9 Sınır değerlerinde, yabani tipleri duyarlılığı azaltılmış olanlardan ayırt etmeyi sağlayan epidemiyolojik sınır değerler (ECOFFs) esas alınmıştır.

10 Türlerle ilgili olmayan sınır değerlerde günlük 3 veya 4 kez en az 0.5 g (1.5 a€“ 2 g/gün) dozlar esas alınmıştır.

Direncin yaygınlığı, seçilen türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde, dirençle ilgili yerel bilgiler istenebilir. Yerel direnç prevalansı söz konusu olduğunda, ajanın en azından bazı enfeksiyon türlerinde yararlılığı olduğu düşünüldüğünde, uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Mikroorganizmaların Amoksisiline karşı in vitro duyarlılığı Genellikle Duyarlı Türler

Gram pozitif aeroblar

Enterococcus faecalis

Beta-hemolitik streptokoklar (A, B, C ve G grupları)

Listeria monocytogenes

Direnç Kazanması problem olabilecek türler

Gram negatif aerobler Escherichia coli Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Proteus mirabilis Salmonella typhi Salmonella paratyphi Pasteurella multocida

Gram pozitif aeroblar

Koagülaz negatif stafilokok Staphylococcus aureus£ Streptococcus pneumoniae Viridans grup streptokok

Gram pozitif anaeroblar

Clostridium türleri

Gram negatif anaeroblar

Fusobacterium türleri

Diğer

Borrelia burgdorferi

Kendiliğinden dirençli organizmalara€ 

Gram pozitif aeroblar

Enterococcus faecium

Gram negatif aerobler Acinetobacter türleri Enterobacter türleri Klebsiella türleri Pseudomonas türleri

Gram negatif anaeroblar

Bacteroides türleri (Bacteriodes fragilis suşları dirençli olabilir)

Diğer

Chlamydia türleri Mycoplasma türleri Legionella türleri

£ Neredeyse tüm S.aureus suşları penisilinaz üretimi nedeniyle amoksisiline karşıdirençlidir. Ayrıca metisiline dirençli tüm suşlar da amoksisiline dirençlidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Amoksisilin, fizyolojik pH'da sulu çözeltilerde tamamen ayrışır. Oral yoldan uygulandığında hızlıca ve iyi bir şekilde emilir. Oral uygulanmasının ardından, amoksisilin yaklaşık olarak %70 oranında serbest halde bulunur. En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (Tmaks) yaklaşık bir saattir.

Sağlıklı gönüllü gruplarına açlık durumunda günde üç kez 250 mg amoksisilin dozunun uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda sunulmuştur.

Cmaks	Tmaks*	EAA (0-24 sa)	T 1/2
(mcg/ml)	(saat)	(mcg.sa/ml)	(saat)
3,3 ± 1,12	1,5 (1a€“ 2)	26,7 ± 4,56	1,36 ± 0,56
* Medyan (aralık)

250 ila 3000 mg aralığında, biyoyararlanım doza oranla doğrusaldır (Cve EAA olarakölçülür). Emilimi, aynı anda gıda alımından etkilenmez.

Amoksisilin eliminasyonunda hemodiyaliz kullanılabilir.

Dağılım

Toplam plazma amoksisilinin yaklaşık %18'i proteine bağlanır ve görünen dağılım hacmi yaklaşık 0,3 ila 0,4 l / kg'dır.

İntravenöz uygulamanın ardından, safra kesesinde, karın dokusunda, deri, yağ, kas dokularında,

sinovyal ve periton sıvılarında, safra ve iltihapta amoksisilin bulunmuştur. Amoksisilinin, beyin

omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarından, ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Amoksisilin, çoğu penisilin gibi, anne sütünde de tespit edilebilir (bakınız Bölüm 4.6).

Amoksisilin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bakınız Bölüm 4.6). Biyotransformasyon

Amoksisilin, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25'i oranında inaktif penisilloik asit şeklindeidrarla kısmen atılır.

Eliminasyon

Amoksisilinin ana eliminasyon yolu böbreklerdir.

Amoksisilin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klirens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 litre/saattir. Tek bir 250 mg veya 500 mg doz amoksisilin uygulanmasından sonraki ilk 6 saat boyunca, idrarda yaklaşık %60 ila %70 oranında amoksisilin değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda 24 saatlik bir sürede amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 olduğu bulunmuştur.

Eşzamanlı probenesid kullanımı amoksisilin atılımını geciktirmektedir (bakınız Bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü, 3 ay ila 2 yaş arası çocuklar ve daha büyük çocuklar ve yetişkinler için benzerdir. Bir haftalık çok küçük çocuklar için (erken doğmuş bebekler dahil), uygulama aralığı böbrek eliminasyon yolunun olgunlaşmamasına bağlı olarak ikiyi geçmemelidir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma görülme olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin total serum klirensi de azalır (bakınız Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleridüzenli aralıklarla izlenmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amoksisilinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun dönem çalışmalar yapılmamıştır. Tek başına amoksisilinin mutajenik potansiyeli de değerlendirilmemiştir. Amoksisilin klavulanatla yapılan testler sonucu elde edilen bilgiler mevcuttur. Amoksisilin klavulanat, bakteriyel mutasyon yönteminde ve maya gen dönüştürme yönteminde mutajenite göstermemiştir. Fare lenfoma yönteminde zayıf pozitif bulunmuştur. Fakat bu yöntemdeki artmış mutasyon sıklıkları hücrelerinhayattakalımınınazalmasıyla birliktedir. Amoksisilin klavulanat

Potasyum klavulanat, tek başına Ames bakteriyel mutasyon yönteminde ve fare mikronukleus

testinde değerlendirilmiş ve her iki yöntemde de negatif sonuçlar elde edilmiştir. Sıçanlarla yapılan multi-jenerasyon üreme çalışmalarında, 500 mg/kg'a kadar olan dozlarda (mg/m2 başına insan dozunun yaklaşık 3 katı) insan fertilite bozukluğu veya diğer üremeyle ilgili yan etkilere rastlanmamıştır.