ATOMINEX 10 mg 28 kapsül Klinik Özellikler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ATOMINEX, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu’nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ve yetişkinlerde daha kapsamlı bir tedavi programının parçası olarak endikedir. DEHB tedavisi pediyatrist, çocuk/ergen psikiyatristi ya da psikiyatrist gibi bir uzman hekim tarafından başlatılmalıdır. Tanı güncel DSM kriterlerine ya da ICD’deki kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Yetişkinlerde, çocukluk çağındaki DEHB semptomlarının varlığı doğrulanmalıdır. Hastanın sosyal çevresiyle işbirliği faydalı olabilir. Bu semptomların belirsiz olduğu durumlarda ATOMINEX’e başlanmamalıdır. Sadece bir ya da daha fazla DEHB semptomunun varlığında tanı konulamaz. Tanı için klinik değerlendirmelere göre; orta ya da daha şiddetli fonksiyonel bozuklukla birlikte hastaların 2 veya daha fazla ortamda hayatlarını etkileyen (örneğin, sosyal, akademik ve/veya mesleki), en az orta şiddette DEHB’si olması gerekmektedir.

Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir.

Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi:

Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile karakterize davranışsal bir sendromu olan hastalan stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir.

Bu sendromu olan hastaların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir. İlacın kullanımına yönelik karar, hastaların semptom şiddetine, hastanın yaşı ile ilişkili yetersizliğe ve semptomların sürekliliğine göre yapılan kapsamlı bir değerlendirme ile verilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Vücut ağırlığı 70 kg’a kadar olan 6 yas ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

ATOMINEX’in başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg’dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde 1.2 mg/kg’dır (hastanın ağırlığına ve atomoksetinin mevcut birim dozlarına bağlı olarak). Günde 1.2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde 1.8 mg/kg’ın üstünde tek dozların ve 1.8 mg/kg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir.

Vücut ağırlığı 70 kg’ın üzerinde olan 6 yas ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

ATOMINEX günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye göre daha yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen günlük idame dozu 80 mg’dır. 80 mg’dan yüksek dozlar ek bir yarar göstermemiştir. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg’dır. Günde 120 mg’ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Yetişkinler:

ATOMINEX günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak yüksek doza titre etmeden önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80-100 mg’dır. Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg’dır. Günde 120 mg’ın üzerindeki tek dozlar ve 150 mg’dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

ATOMINEX sabahlan tek doz olarak aç ya da tok kamına alınabilir. Günde tek doz ATOMINEX alarak klinik yanıta (tolerabilite, [örn. bulantı veya somnolans] ya da etkililik) ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğleden sonraları geç saatte veya akşamüzeri alabilirler.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. ATOMİNEX aç ya da tok karnına alınabilir.

İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi:

Tedavi öncesi izleme;

Reçete etmeden önce hastanın uygun tıbbi öyküsü alınmalı ve kan basıncı ve kalp atım hızı dahil, hastanın kardiyovasküler durumunun başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Tedavi sırasında izleme;

Her doz ayarlamasından sonra ve en az 6 ayda bir kan basıncı ve nabız ölçülerek kardiyovasküler durum düzenli olarak izlenip kayıt altına alınmalıdır. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımı önerilir. Yetişkinlerde hipertansiyon için geçerli referans kılavuzlar takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesi;

Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli advers etki olması durumunda, atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir.

ATOMINEX ile tedavinin süresiz olması gerekmez. Bir yıldan fazla devam eden tedavilerde özellikle stabil ve yeterli yanıt veren hastalarda ihtiyacın tekrar değerlendirilmesi gerekir.

Özel popülasvonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutat dozun %50’sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun %25’ine düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunanlarda sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65’lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle ATOMINEX son dönem böbrek hastalığı veya daha hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Beyaz ırkın yaklaşık %7’si sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enziminin işlevsel olmamasına neden olan (CYP2D6 yavaş metabolize ediciler olarak adlandırılır) bir genotipe sahiptir. Bu genotipteki hastaların atomoksetine maruziyetleri, fonksiyonel enzime sahip olan hastalarla kıyaslandığında birkaç kat daha fazladır. Bu nedenle, yavaş metabolize edenler advers etkiler bakımından daha yüksek risk altındadırlar (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2). Yavaş metabolize eden genotipi bilinen hastalar için, daha düşük başlangıç dozu ve doz artırımında titrasyonun daha yavaş yapılması dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

6 yaşın altındaki çocuklarda ATOMINEX’in güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle ATOMINEX 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda atomoksetin kullanımı sistematik olarak değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın içerdiği etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Atomoksetin semptomatik kardiyovasküler hastalığı olanlar, orta ya da ciddi hipertansiyonu olanlar ve kan basıncı ya da kalp atım hızının artması ile durumu klinik açıdan önemli derecede bozulabilecek ciddi kardiyovasküler ya da serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4). Ciddi kardiyovasküler bozukluklar; ciddi hipertansiyon, kalp yetmezliği, arteriyel okluzif hastalık, anjina, hemodinamik olarak önemli konjenital kalp hastalıkları, kardiyomiyopatiler, miyokard enfarktüsü, hayatı potansiyel tehdit edici aritmiler ve kanalopatileri (iyon kanallarının disfonksiyonu nedeniyle ortaya çıkan bozukluklar) içerebilir. Ciddi serebrovasküler bozukluklar serebral anevrizma ya da inmeyi içerebilir.

Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komaya doğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir.

Atomoksetin feokromositoması olan ya da feokromositoma öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntiharla ilişkili davranış

Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharla ilişkili davranışlar yaygın olmamakla birlikte, plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetinle tedavi edilen çocuk ve ergenlerde daha sık gözlenmiştir. Yetişkinlerde yapılan çift kör klinik çalışmalarda plasebo ile atomoksetin arasında intiharla ilişkili davranış sıklığı açısından bir farklılık bulunmamaktadır. DEHB için tedavi edilen hastalar intihar davranışının oluşması ya da kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Ani ölüm ve önceden var olan kardivak anomaliler

Atomoksetini olağan dozda alan yapısal kardiyak bozukluğu olan hastalarda ani ölümler rapor edilmiştir. Bazı ciddi yapısal kardiyak anomaliler tek başına artan ani ölüm riski taşısa da, atomoksetin bilinen ciddi yapısal kardiyak anomalisi olan hastalarda bir kardiyoloji uzmanının konsültasyonu ile dikkatle kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Atomoksetin kalp atım hızını ve kan basıncını etkileyebilir.

Atomoksetin kullanan çoğu hastanın kalp atım hızı (ortalama <10 vuru/dakika) ve/veya kan basıncında (ortalama < 5 mm Hg) hafif bir yükselme görülür (Bkz. Bölüm 4.8).

Ancak, DEHB klinik araştırmalarından elde edilen veriler atomoksetin kullanan hastaların (yaklaşık olarak çocuk ve ergenlerin %8-12’si ve yetişkinlerin %6 ila 10’u) kalp atım hızlarında (20 vuru/dk veya üzeri) veya kan basıncında (15-20 mm Hg veya üzeri) daha sık oranda değişiklik yaşadığını göstermektedir. Bu klinik çalışma verilerinin analizi sonucu atomoksetin tedavisi sırasında kan basıncı ve kalp atımında değişiklik yaşayan çocuk ve ergenlerin yaklaşık %15-26’sı ve yetişkinlerin yaklaşık %27-32’sinde bu değişikliğin devam ettiği ya da ilerlediği gösterilmiştir. Kan basıncında uzun süre devam eden değişiklikler potansiyel olarak miyokardiyal hipertrofi gibi klinik sonuçlara yol açabilir. Bu bulguların sonucunda, atomoksetinle tedavisi planlanan hastaların kardiyak hastalık oluşumu açısından geçmişi ve fiziksel muayene ile değerlendirilip eğer ilk bulgular bu gibi bir hastalık veya geçmişi akla getiriyorsa bir uzman tarafından kardiyak değerlendirme yapılmalıdır.

Klinik olarak önemli artışları tespit etmek için tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında, her doz ayarlamasından sonra ve en az her 6 ayda bir kalp atım hızı ve kan basıncı ölçülüp kaydedilmesi önerilmektedir. Pediyatrik hastalar için büyüme persentil tablosu kullanımı önerilmektedir. Yetişkinlerde hipertansiyon için güncel referans kılavuzlar takip edilmelidir.

Atomoksetin ciddi kardiyovasküler veya serebrovasküler bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Atomoksetin kan basıncı ve kalp atım hızında klinik açıdan önemli artış yaşamış (örn, kan basıncında 15-20 mm Hg veya kalp atım hızında 20 vuru/dk) ve durumu kötüye gitmesi beklenen ciddi kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Atomoksetin kan basıncı veya kalp atım hızının artmasıyla kötüleşebilen hipertansiyon, taşikardi veya kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık gibi altta yatan bir tıbbi rahatsızlığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atomoksetin tedavisi sırasında palpitasyon, eforla göğüs ağrısı, açıklanamayan senkop, dispne ya da diğer semptomlar gibi anlamlı kardiyak hastalık semptomları gelişen hastalar kardiyak değerlendirme için hemen uzmana başvurmalıdır.

Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve bölüm 4.8).

Atomoksetin tedavisine başlanılmadan ve tedavi boyunca önceden var olan veya altta yatan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık durumları araştırılmalı ve takip edilmelidir.

Tüm hastalarda olası ve klinik açıdan önemli artışları saptamak için atomoksetin tedavisine başlamadan önce, doz arttırıldıktan sonra ve tedavi sırasında özellikle tedavinin ilk aylarında periyodik olarak kalp atım hızı ve kan basıncının ölçülmesi önerilmektedir.

Hastalarda ortostatik hipotansiyon da bildirildiğinden, hastalan hipotansiyona yatkınlaştıracak durumlarda veya ani kalp atım hızı veya kan basıncı ile ilgili her türlü durumda atomoksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Serebrovasküler etkiler

Serebrovasküler durumlar açısından ilave risk faktörleri (kardiyovasküler hastalık hikayesi, birlikte kullanılan kan basıncını artıran ilaçlar gibi) taşıyan hastalar atomoksetin ile tedaviye başladıktan sonra her muayenede nörolojik bulgu ve semptomlar açısından değeri endirilmeli dir.

Hepatik etkiler

Çok seyrek olarak, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği yüksek bilirubin seviyesi ile kendini gösteren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Ayrıca çok seyrek olarak, akut karaciğer yetmezliğini içeren karaciğer hasarı bildirilmiştir. Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır.

Psikotik veya manik semptomlar

Daha önce psikotik hastalığı veya mani geçmişi olmayan çocuk ve ergenlerde halüsinasyonlar, delüzyonal düşünce, mani veya ajitasyon gibi tedaviyle gelişen psikotik veya manik semptomlar atomoksetinin mutat dozlarda kullanımıyla oluşabilir. Bu gibi semptomlar oluştuğunda buna atomoksetinin neden olduğu düşünülmeli ve tedavinin sonlandırılması değerlendirilmelidir. ATOMINEX’in daha önceden var olan psikotik veya manik semptomları alevlendirebileceği olasılığı ise dışlanamaz.

Agresif davranış, hostilite veya emosvonel labilite:

Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, atomoksetin ile tedavi gören çocuk, ergen ve yetişkinlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) daha sık görülmektedir. Emosyonel labilite klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında atomoksetin ile tedavi gören çocuklarda daha sık oranda görülmüştür. Hastalar agresif davranış, hostilite veya emosyonel labilitenin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından yakından izlenmelidir.

Olası alerjik olaylar

Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda anafılaktik reaksiyonlar, döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Nöbetler

Nöbetler atomoksetin kullanımı ile birlikte potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesi düşünülmelidir.

Büyüme ve gelişme

Atomoksetin ile tedavi süresince çocuk ve ergenlerde büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kilo almayan çocuk ve ergenlerde doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu göstermez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun süreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler.

Yeni gelişen veya kötüleşen komorbid depresyon, anksiyete ve tikler

DEHB’si ve komorbid kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar tiklerde kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB’si ve Majör Depresif Bozukluğu olan ergen hastalarda yapılan kontrollü bir çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar depresyonda kötüleşme yaşamamışlardır. DEHB’si ve komorbid anksiyete bozukluğu olan hastalarda yapılan iki kontrollü çalışmada, (biri pediyatrik hastalarda ve biri yetişkin hastalarda) plasebo ile tedavi edilen hastalarla kıyaslandığında atomoksetin ile tedavi edilen hastalar anksivetede kötüleşme yaşamamışlardır.

Atomoksetin alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak anksiyete, depresyon veya depresif ruh hali ve çok seyrek olarak tik bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Atomoksetinle DEHB tedavisi gören hastalar anksiyete belirtileri, deprese ruh hali ve depresyon ya da tiklerin oluşumu ya da kötüleşmesi açısından izlenmelidir.

6 yasın altındaki çocuklar

Bu yaş grubunda etkililik ve güvenlilik henüz belirlenmediğinden ATOMINEX 6 yaşın altındaki hasta çocuklarda kullanılmamalıdır.

Diğer terapötik kullanım

Atomoksetin, DEHB olmayan yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, herhangi bir etki göstermediğinden majör depresif epizodlar ve/veya anksiyetenin tedavisinde endike değildir (Bkz. Bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün az miktarda, her dozda 100 mg’dan daha az etanol içerir.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içermektedir. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri:

MAOEler Atomoksetin MAOEleri ile birlikte veya MAOİ kullanımı kesildikten sonra 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP2D6 inhibitörleri (SSRTlar (örn. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafın): Bu ilaçları alan hastalarda, atomoksetin maruziyeti 6-8 kat artmış olabilir ve C_ss._maks yaklaşık 3-4 kat daha fazladır, çünkü atomoksetin CYP2D6 yoluyla metabolize edilir. Halihazırda CYP2D6 inhibitörü ilaçları kullanan hastalarda atomoksetinin daha yavaş titrasyonu ve daha düşük nihai dozu gerekli olabilir. Eğer uygun atomoksetin dozu titre edildikten sonra bir CYP2D6 inhibitörü reçete edilmiş ya da tedaviye son verilmişse, o hasta için doz ayarlaması gerekip gerekmediğinin belirlenmesi için klinik yanıt ve tolerabilite tekrar değerlendirilmelidir.

İn vivo atomoksetin maruziyetindeki klinik olarak anlamlı artışların bilinmiyor olması riskinden dolayı, atomoksetin ile CYP2D6 dışındaki diğer etkili sitokrom P450 enzim inhibitörleri birlikte kullanılırken, CYP2D6’yı yavaş metabolize eden hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Salbutamol (veya diğer beta₂ adrenoseptör agonistleri):

Salbutamolün (veya diğer beta₂ adrenoseptör agonistlerinin) kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden, yüksek doz nebulize edilen ya da sistematik olarak uygulanan salbutamol (veya diğer beta₂ adrenoseptör agonistleri) ile tedavi edilen hastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır.

Bu etkileşimle ilgili çelişkili bulgular bulunmuştur. Salbutamolün (2 saati aşan 600 mikrogram i.v.) atomoksetin (5 gün boyunca günde iki kere 60 mg) ile kombinasyon halinde sistemik uygulaması kalp atım hızında ve kan basıncında artışa neden olmuştur. Bu etki en çok salbutamol ve atomoksetinin ilk kez birlikte uygulanmasından sonra belirginleşmiş fakat 8 saatin sonunda başlangıç noktasına doğru düzelmiştir. Atomoksetini hızlı metabolize eden Asyalı sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, salbutamolün inhale edilen standart dozunun (200 mikrogram) ve atomoksetinin (5 gün boyunca günde 80 mg) birlikte kısa süreli kullanımıyla kan basıncı ve kalp atım hızı artmamıştır. Çoklu salbutamol (800 mikrogram) inhalasyonlarından sonra kalp atım hızı, atomoksetin varlığı veya yokluğunda aynıdır. Atomoksetin ve salbutamolün birlikte uygulanması durumunda kalp atımı ve kan basıncının izlenmesine dikkat edilmelidir ve bu ilaçların birlikte uygulanması esnasında kalp hızında veya kan basıncında anlamlı yükselmeler olması durumunda atomoksetin ya da salbutamol (ya da diğer beta2 adrenoseptör agonistleri) için doz ayarlaması yapılabilir.

Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6’yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır.

Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen ilaçlarla (trisiklik antidepresanlar ya da SSRTlar, nöroleptikler, fenotiazinler, butirofenon, meflokin, klorokin, buproprion veya tramadol gibi) birlikte kullanılırken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4). Ek olarak, beraberinde benzodiazepinlerin kullanıldığı durumlarda tedavinin durdurulacağı zaman oluşabilecek potansiyel yoksunluk nöbetleri nedeniyle dikkat edilmesi tavsiye edilir.

Antihipertansif ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle atomoksetin antihipertansif ilaçlarla birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncında olası artış nedeniyle atomoksetin, antihipertansif ilaçlar/hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçların etkililiğini azaltabilir. Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi ve atomoksetinle veya antihipertansif ilaçlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Presör ajanlar ya da kan basıncını yükselten ilaçlar:

Kan basıncı üzerine olan muhtemel etkileri nedeniyle, atomoksetin presör ajanlarla veya kan basıncını artıran tedavilerle (salbutamol gibi) birlikte dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Kan basıncındaki anlamlı değişikliklerin olduğu durumlarda kan basıncının izlenmesi ve atomoksetinle veya presör ajanlarla tedavinin değerlendirilmesinde dikkat edilmelidir.

Noradrenalini etkileyen ilaçlar:

Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin ve mirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnek olarak gösterilebilir.

Gastrik pH’ı etkileyen ilaçlar:

Gastrik pH’ı yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlammım etkilememiştir.

Plazma proteinine yüksek oranda bağlanan ilaçlar:

Atomoksetin ve diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla terapötik konsantrasyonlarda in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetil şali silik asit, fenitoin veya diazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde, atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Atomoksetin kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi seçilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları genelde gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum/ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Atomoksetin için gebeliğe maruziyete ait klinik veri sınırlıdır. Bu veriler atomoksetin ve advers gebelik ve/veya laktasyon sonuçları bakımından bir ilişki veya ilişkisizlik gösterme açısından yetersizdir. Atomoksetinin potansiyel yararı fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla değil ise gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Atomoksetinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, atomoksetinin ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. Verilerin yetersizliği nedeniyle, emzirme sırasında atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri mevcut değildir, mg/m²bazında maksimum insan dozunun yaklaşık 6 katı olan günlük 57 mg/kg’a kadar olan dozlarda atomoksetin sıçanlara verilmiş ancak fertilite üzerinde zararlı bir etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili veri sınırlıdır. ATOMINEX araç ve makine kullanma yeteneği üzerine minimum etkiye sahiptir. Pediyatrik ve yetişkin hastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk, somnolans ve baş dönmesi görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesin olarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

6 yas ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

Pediyatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin ile ilişkili en yaygın görülen yan etkiler, baş ağrısı, karın ağrısı¹ ve iştah azalması olup, hastaların sırasıyla %19, %18 ve %16’sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranlan baş ağrısı için %0.1, kann ağrısı için %0.2 ve iştah azalması için %0.0’dır). Kann ağnsı ve iştah azalması genellikle geçicidir.

İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde vücut ağırlığı ve boy uzaması açısından büyüme geriliği yaşamıştır. Atomoksetin ile uzun süreli tedavi edilen hastalar ortalama olarak, kilo ve boy artışında başlangıçtaki azalmayı takiben, tedavi süresince, grup bazal verilerince öngörülen ortalama kilo ve boya ulaşmışlardır.

Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların yaklaşık %10-1 l’inde bulantı, kusma ve somnolans² görülebilir. Ancak bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir ve belirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranları <

%0.5).

Pediyatrik ve yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarının her ikisinde de atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atım hızlarında, sistolik ve diyastolik kan basıncında bir artış olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Noradreneıjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2) ve senkop (%0.8) bildirilmiştir. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeple hipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalarda klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklıklar: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Göz hastalıkları

Yaygın :

Yaygın olmayan:

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Vasküler hastalıklar

Seyrek:

İştah azalması Anoreksi (iştah kaybı)

İrritabilite, duygudurum dalgalanmaları, uykusuzluk³ ajitasyon*, anksiyete, depresyon ve depresif ruh hali*, tikler*

İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, psikoz (halüsinasyonlar dahil)*

Baş ağrısı, somnolans²Sersemlik

Senkop, tremor, migren, parestezi*, hipoestezi* nöbet**

Midriyazis Bulanık görme

Palpitasyonlar, sinüs taşikardisi, QT aralığı uzaması**

Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Artmış kan bilirubini*

Anormal/artmış karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit, karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği*

Dermatit, prurit, döküntü Hiperhidroz, alerjik reaksiyonlar

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Üriner tutukluk, üriner retansiyon

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, erkeklerde genital ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, letarji, göğüs ağrısı

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Yaygın:

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın:

Karın ağrısı¹, kusma, bulantı Kabızlık, dispepsi

Kan basıncında artış⁴, kalp atım hızında artış⁴Kilo kaybı

¹ Üst karın ağrısı, mide, karın ve epigastrik rahatsızlıklar da dahil.

² Sedasyon da dahil.

³ Başlangıç, orta ve terminal (sabah erken uyanma) dönem uykusuzluk dahil.

⁴ Ölçülen vital bulgulara dayalı kalp atım hızı ve kan basıncı verileri * Bkz. Bölüm 4.4

** Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5

CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler:

Aşağıdaki advers etkiler, CYP2D6’yı yavaş metabolize eden hastaların en az %T sinde ve hızlı metabolize edenlerle kıyaslandığında yavaş metabolize edenlerde istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir): iştah azalması (%24.1, %17.0); kombine uykusuzluk (uykusuzluk, başlangıç ve orta dönem uykusuzluk dahil %14.9, %9.7); kombine depresyon (depresyon, majör depresyon, depresif semptom, deprese ruh hali ve disfori dahil %6.5, %4.1); kilo azalması (%7.3, %4.4); kabızlık (%6.8, %4.3); tremor (%4.5, %0.9); sedasyon (%3.9, %2.1); ekskoryasyon (%3.9, %1.7); enürez (%3.0, %1.2); konjonktivit (%2.5, %1.2); senkop (%2.5, %0.7); sabahlan erken uyanma (%2.3, %0.8); midriyazis (%2.0, %0.6). Aşağıda belirtilen advers etkiler yukanda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak kayda değerdir; genel anksiyete bozukluğu (yavaş metabolize edenlerde %0.8 ve hızlı metabolize edenlerde %0.1). Aynca, 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde daha fazla görülmüştür (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg ve yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg).

Yetişkinler:

Yetişkinlerde yapılan DEHB klinik çalışmalarında, atomoksetin tedavisi ile birlikte aşağıdaki sistem organ sınıflarında en sık bildirilen yan etkiler görülmüştür: gastrointestinal, sinir sistemi ve psikiyatrik bozukluklar. Bildirilen en sık görülen advers olaylar (>%5) iştah azalması (%14.9), uykusuzluk (%11.3), baş ağrısı (%16.3), ağız kuruluğu (%18.4) ve bulantı (%26.7) dır. Bu olayların büyük çoğunluğu hafif ve orta derece şiddette olup en sık ciddi rapor edilen olaylar bulantı, uykusuzluk, yorgunluk ve baş ağrısıdır. Yetişkinlerdeki üriner retansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri, potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yetişkinlerde klinik çalışmalardaki laboratuvar araştırmaları ile advers olay raporlarına ve pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır.

Tahmini sıklık: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,00); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İştah azalması Uykusuzluk²

Ajitasyon*, libido azalması, uyku bozukluğu depresyon ve depresif ruh hali*, anksiyete İntiharla ilişkili olaylar*, agresyon, hostilite, emosyonel labilite*, huzursuzluk, tikler* Psikoz (halüsinasyonlar dahil)*

Baş ağrısı

Sersemlik, disguzi, parastezi, somnolans (sedasyon dahil, tremor Senkop, migren, hipoestezi*

Nöbet**

Çok yaygın:

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın: