4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AVODART prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut üriner retansiyon (AÜR) ve iyi huylu prostat hiperplazisi (BPH) ile ilgili cerrahi riskini azaltmak suretiyle, BPH'yi tedavi eder ve ilerlemesini durdurur.

AVODART ayrıca, bir alfa- bloker olan tamsulosin ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, prostat büyüklüğünü azaltmak, semptomları hafifletmek, üriner akışı iyileştirmek ve akut idrar retansiyonu (AÜR) riskini ve BPH ilişkili cerrahi ihtiyacını azaltmak suretiyle BPH'yi tedavi eder ve ilerlemesini durdurur (a€œKlinik Çalışmalara€a bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkin erkekler (yaşlılar dahil)

AVODART'ın tavsiye edilen dozu günde bir kez oral yolla alınan bir kapsüldür (0,5 mg).

Erken safhalarda bir iyileşme görülse de tedaviye tatmin edici bir yanıt alınıp alınmadığını objektif olarak değerlendirebilmek için en az 6 aylık bir tedavi gerekebilir.

BPH tedavisinde, AVODART bir alfa-bloker olan tamsulosin (0,4 mg) ile kombine olarak uygulanabilir.

Uygulama şekli:

AVODART aç veya tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Kapsül içeriği ile temas edilmesi orofaringeal mukozada iritasyona neden olabileceğinden, kapsüller bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya açılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir, bu sebeple hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dutasterid kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda kullanımı kontrendikedir.

Geriyatrik polpülasyon: Özel bir kullanıma gerek yoktur (bkz Bölüm 4.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

AVODART, dutasteride, diğer 5-alfa redüktaz inhibitörlerine veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

AVODART'ın kadınlar, çocuklar ve adölesanlarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6). AVODART, gebelik döneminde kontrendikedir.

AVODART, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

AVODART, soya yağı içerebilen soya lesitini içerir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjisi olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sızan kapsüller

Dutasterid deriden absorbe olur, bu yüzden de kadınlar, çocuklar ve adölesanlar çatlak kapsüllerle temastan kaçınmalıdır. Çatlak kapsüllerle temas gerçekleştiğinde, temas eden bölge derhal su ve sabunla yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin dutasterid farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Dutasterid geniş ölçüde metabolize olduğundan ve yarı ömrü 3 ile 5 hafta arası olduğundan, karaciğer hastalarına dutasterid verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Prostat kanseri ve yüksek dereceli tümörler

4 yıl süreli, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan REDUCE çalışmasında günde bir kez dutasterid 0,5 mg'ın etkisi, prostat kanseri açısından yüksek riske sahip hastalarda (PSA düzeyleri 2,5-10 ng/mL olan ve çalışmaya kayıt edilmeleri öncesindeki 6 ayda negatif prostat biyopsisi olan 50-75 yaş erkekleri içeren) plasebo ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında (n=19, %0,6) dutasterid ile tedavi edilen (n=29, %0,9) erkeklerde daha yüksek bir Gleason 8 a€“ 10 prostat kanseri insidansı ortaya koymuştur. Dutasterid ile Gleason 8 - 10 prostat kanserleri arasındaki ilişki net değildir. 5-

nedenle, AVODART alan hastalar prostat kanseri açısından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Prostat spesifik antijen (PSA)

Serum prostat spesifik antijen (PSA) konsantrasyonu, prostat kanserinin tespitinde önemli bir unsurdur. AVODART, 6 aylık tedavi sonrasında ortalama serum PSA düzeylerinde yaklaşık

%50'lik bir azalmaya neden olur.

AVODART alan hastalarda, AVODART ile 6 aylık tedaviden sonra yeni bir PSA başlangıç değeri ölçülmelidir. Sonrasında PSA değerlerinin düzenli takibi önerilir. AVODART tedavisindeyken en düşük PSA düzeyinde doğrulanmış herhangi bir artış, prostat kanserine ya da hastanın AVODART tedavisine uyumsuzluğuna işaret edebilir ve bir 5-alfa redüktaz inhibitörü almayan hastaların normal aralığı dahilinde seyrediyor olsa dahi bu değerlerin dikkatle değerlendirilmesi gerekir (bkz. Bölüm 5.1). Dutasterid almakta olan bir hastada PSA değeri yorumlanırken, karşılaştırma yapabilmek için önceki PSA değerleri araştırılmalıdır.

AVODART ile tedavi, yeni bir başlangıç değeri belirlendikten sonra prostat kanseri tanısına yardımcı bir araç olarak PSA kullanımını etkilemez.

Tedavi kesildikten sonraki 6 ay içerisinde toplam serum PSA düzeyleri başlangıç değerlerine döner. Serbest-toplam PSA oranı, AVODART etkisi altında dahi sabit kalır. Klinisyenlerin AVODART tedavisi görmekte olan erkeklerde prostat kanserinin tespitinde yardımcı olarak serbest PSA yüzdesini kullanmayı tercih etmeleri halinde bu değerde herhangi bir düzeltmenin gerekli olmadığı görülmektedir.

AVODART tedavisine başlanmadan önce ve sonrasında periyodik olarak dijital rektal muayene ve ayrıca prostat kanserinin ya da BPH ile aynı semptomlara neden olan diğer hastalıkların değerlendirmeleri yapılmalıdır.

Kardiyovasküler advers olaylar

İki adet 4 yıllık klinik çalışmada kalp yetmezliği (temelde kalp yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği olaylarından oluşan, bildirilen olaylara ait birleşik terim) insidansı, dutasterid ile bir alfa1-adrenoseptör antagonisti, özellikle de tamsulosin kombinasyonu alan hastalarda, kombinasyon almayan hastalar ile karşılaştırıldığında, marjinal daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte bu çalışmalarda kalp yetmezliğinin insidansı, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında tüm aktif tedavi gören gruplarda daha düşük olmuştur ve dutasterid ya da alfa1-adrenoseptör antagonistleri hakkında mevcut diğer veriler daha yüksek kardiyovasküler risk sonucunu desteklememektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Meme neoplazisi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde dutasterid kullanan erkeklerde erkek meme kanserine ilişkin seyrek bildirimler alınmıştır. Ancak epidemiyolojik çalışmalar 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin kullanımı ile erkek meme kanseri gelişimi riskinde herhangi bir artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hekimler hastalarını, meme dokularında yumrular ve meme başı akıntısı gibi herhangi bir değişiklik olması durumunda hızla bilgi vermeleri konusunda bilgilendirmelidirler.

Diğer üriner sistem hastalıklarının değerlendirilmesi

BPH'nin alt üriner sistem semptomları prostat kanseri gibi diğer üriner sistem hastalıklarının

belirtileri olabilir. Hastalar AVODART ile tedaviye başlamadan önce ve periyodik olarak tedavi

süresince prostat kanseri veya diğer üriner sistem hastalıkları açısından kontrol edilmelidir. Geniş

rezidüel üriner hacime sahip ve/veya üriner akışı aşırı derecede azalmış hastalar 5-alfa redüktaz

inhibitör tedavisi için uygun olmayabilirler ve obstrüktif üropatiye karşı takip edilmeleri gerekir.

Kan nakli

Dutasterid ile tedavi gören erkekler, tedavilerinin sona ermesinden en az 6 ay sonrasına kadar kan bağışında bulunmamalıdırlar. Bu 6 aylık erteleme süresinin amacı kan nakline bağlı olarak hamile bir kadının dutasteride maruziyetini önlemektir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dutasterid ile tedavi sırasında serum PSA düzeylerinde düşüş hakkında bilgi ve prostat kanseri teşhisi ile ilgili bilgi için Bölüm 4.4' bakınız.

Diğer ilaçların dutasteridin farmakokinetiği üzerindeki etkileri CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanım:

Dutasterid temelde metabolizma aracılığıyla elimine olur. İn vitro çalışmalar bu metabolizmanın CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından katalize edildiğini düşündürmektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile resmi etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Diğer yandan, bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında dutasterid serum konsantrasyonları, verapamil veya diltiazem (CYP3A4'ün orta dereceli inhibitörleri ve P-glikoprotein inhibitörleri) ile eşzamanlı tedavi gören az sayıda hastada, diğer hastalara kıyasla sırasıyla ortalama 1,6 ila 1,8 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dutasteridin CYP3A4 enziminin kuvvetli inhibitörleri (örn. oral uygulanan ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol) ile uzun süreli kombinasyonu, dutasteridin serum konsantrasyonlarını artırabilir. Daha yüksek dutasterid maruziyetinde daha fazla 5-alfa redüktaz inhibisyonu olası değildir. Ancak yan etkiler görülürse, dutasteridin doz uygulama sıklığında bir azaltma göz önünde bulundurulabilir. Enzim inhibisyonu durumunda uzun yarılanma ömrünün daha da uzayabileceği ve yeni bir kararlı duruma ulaşılması için 6 aydan uzun bir süre gerekebileceği unutulmamalıdır.

Dutasteridin 5 mg'lık tek bir dozundan bir saat sonra 12 g kolestiraminin uygulanması, dutasteridin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Dutasteridin diğer ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Dutasterid, varfarin ya da digoksinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu durum, dutasteridin CYP2C9'u ya da taşıyıcı P-glikoproteini inhibe etmediğini/indüklemediğini göstermektedir. İn vitro etkileşim çalışmaları dutasteridin CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP3A4 enzimini inhibe etmediğini göstermektedir.

Sağlıklı erkeklerde 2 hafta süreli küçük bir çalışmada (N=24) dutasterid (0,5 mg/gün), tamsulosin ya da terazosinin farmakokinetiği üzerinde etki göstermemiştir. Bu çalışmada ayrıca farmakokinetik etkileşime dair bir işaret de söz konusu olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tüm 5-alfa redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, eğer hastanın partneri hamile ise ya da hamile olma olasılığı varsa, hastanın kondom kullanarak, menisine partnerinin maruz kalmasını önlemesi önerilir.

Gebelik dönemi:

AVODART'ın kadınlarda kullanımı kontrendikedir.

Dutasterid kadınlarda çalışılmamıştır, çünkü klinik öncesi verilere göre, dolaşımdaki dihidrotestosteron seviyesinin baskılanması AVODART'a maruz kalan annenin karnındaki erkek fetüsün dış genital gelişimini inhibe edebilir. (bkz. Bölüm 5.3).

AVODART gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Laktasyon dönemi

AVODART'ın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. AVODART emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Dutasterid'in sağlıklı erkeklerde sperm sayısı, semen hacmi ve sperm hareketliliği gibi semen özelliklerini etkilediği bildirilmiştir. Bu nedenle erkekte üreme yeteğini azaltma ihtimali göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVODART'ın farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine dayanılarak, araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi beklenmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

BPH için Dutasterid Monoterapisi

2 yıllık Faz III plasebo kontrollü çalışmada dutasterid almış olan 2167 hastanın yaklaşık %19'unda, tedavinin ilk yılı sırasında advers reaksiyonlar gelişmiştir. Olayların çoğu hafiften ortaya değişen düzeyde olmuş ve üreme sisteminde meydana gelmiştir. Daha sonraki 2 yıllık açık-etiketli uzatma çalışmalarında advers olay profilinde değişiklik görülmemiştir.

Aşağıdaki tablo, kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonları göstermektedir. Klinik çalışmalarda listelenen advers olaylar, araştırmacılar tarafından belirlenen, tedavinin ilk yılı sırasında plasebo ile karşılaştırıldığında dutasterid ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen ilaçla ilişkili olaylardır (%1'e eşit ya da daha fazla indidans ile birlikte). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers olaylar, spontan pazarlama sonrası bildirimlerden belirlenmiştir ve bu nedenle gerçek insidans bilinmemektedir:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (1/10), yaygın (1/100 ila 1/10), yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100), seyrek ( 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Organ sistemi	Advers reaksiyon	Klinik çalışma verilerindeki insidans
		Tedavinin 1. yılı sırasındaki insidans (n=2167)	Tedavinin 2. yılı sırasındaki insidans (n=1744)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	İmpotans	%6,0	%1,7
	Libido değişimi (azalma)	%3,7	%0,6
	Ejakülasyon hastalıkları	%1,8	%0,5
	Meme hastalıkları**	%1,3	%1,3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokal ödem ve anjiyoödemi içeren alerjik reaksiyonlar	Pazarlama sonrası verilerden hesaplanan insidans
		Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Depresyon	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi (özellikle vücut kıllarında kayıp), hipertrikozis	Seyrek
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Testiste ağrı ve şişme	Bilinmiyor

*Bu cinsel advers olaylar dutasterid tedavisiyle ilişkilidir (monoterapi ve tamsulosin ile kombinasyon tedavisi dahil). Bu advers olaylar tedavi sonlandırıldıktan sonra da devam edebilir. Dutasteridin bu devamlılıkta oynadığı rol bilinmemektedir.

**Meme büyümesi ve meme hassasiyeti de dahil

+Azalmış semen hacmini içerir.

BPH için Dutasterid ve Tamsulosin Kombinasyon Tedavisi

Tek başına günde bir kez dutasterid 0,5 mg (n=1623), tamsulosin 0,4 mg'ı (n=1611) ve kombinasyonu (n=1610) karşılaştıran 4 yıllık CombAT Çalışmasının verileri, tedavinin birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü yılı sırasında araştırmacı kararına göre herhangi bir ilaçla ilişkili advers olay insidansının sırasıyla, dutasterid/tamsulosin kombinasyonu için %22, %6, %4 ve %2 olduğunu,

dutasterid monoterapisi için %15, %6, %3 ve %2 olduğunu ve tamsulosin monoterapisi için %13,

%5, %2 ve %2 olduğunu göstermiştir. Tedavinin birinci yılında, kombinasyon tedavisi grubunda daha yüksek olan advers olayinsidansı,bugruptagözlemlenen özellikle ejkülasyon hastalıkları

CombAT çalışmasında tedavinin birinci yılı sırasında, araştırmacının kararına göre %1'e eşit ya da daha fazla bir insidans ile aşağıdaki ilaç ile ilişkili advers olaylar bildirilmiştir; bu olayların dört yıllık tedavi sırasındaki insidansı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyon	Tedavi periyodu sırasındaki insidans
		Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3	Yıl 4
	KombinasyonDutasterid Tamsulosin	(n=1610) (n=1623) (n=1611)	(n=1428) (n=1464) (n=1468)	(n=1283) (n=1325) (n=1281)	(n=1200) (n=1200) (n=1112)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi KombinasyonDutasterid Tamsulosin	%1,4 %0,7 %1,3	%0,1 %0,1 %0,4	<%0,1 <%0,1 <%0,1	%0,2 <%0,1 %0
Kardiyak hastalıklar	Kalp yetmezliği (karma terim) KombinasyonDutasterid Tamsulosin	%0,2 <%0,1 %0,1	%0,4 %0,1 <%0,1	%0,2 <%0,1 %0,4	%0,2 %0 %0,2
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	İmpotans KombinasyonDutasterid Tamsulosin	%6,3 %5,1 %3,3	%1,8 %1,6 %1	%0,9 %0,6 %0,6	%0,4 %0,3 %1,1
	Libido değişimi (azalma) KombinasyonDutasterid Tamsulosin	%5,3 %3,8 %2,5	%0,8 %1 %0,7	%0,2 %0,2 %0,2	%0 %0 <%0,1
	Ejakülasyon hastalıkları KombinasyonDutasterid Tamsulosin	%9 %1,5 %2,7	%1 %0,5 %0,5	%0,5 %0,2 %0,2	<%0,1 %0,3 %0,3
	Meme hastalıklarıKombinasyonDutasterid Tamsulosin	%2,1 %1,7 %0,8	%0,8 %1,2 %0,4	%0,9 %0,5 %0,2	%0,6 %0,7 %0

+ Azalmış semen hacmini içerir.

Pazarlama sonrası veriler:

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları organ sistemi sınıflandırması ve sıklıklara göre verilmiştir. Sıklıklar, çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Pazarlama sonrası veriler gerçek sıklıktan çok raporlama oranına göre saptanmıştır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü, kaşıntı, ürtiker, lokalize ödem ve anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Depresif duygudurum

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Alopesi (özellikle vücut tüylerinde dökülme), hipertrikoz

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Testislerde ağrı ve şişlik

Diğer veriler

REDUCE çalışmasında, plasebo verilen erkeklerle karşılaştırıldığında, dutasterid ile tedavi edilen erkeklerde Gleason 8-10 prostat kanserleri daha sık görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu sonuca dutasterid'in prostat hacmini küçültücü etkisinin mi yoksa çalışma ile ilgili faktörlerin mi neden olduğu belirlenmemiştir.

Takip eden advers etki klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kullanımda bildirilmiştir: erkek meme kanseri (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve belirtiler: AVODART ile yapılan gönüllü çalışmalarında, dutasteridin 40 mg/gün'e (terapötik dozun 80 katı) kadar olan dozları önemli güvenilirlik kaygıları olmaksızın 7 gün boyunca uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda, günde 5 mg'lık dozlar 6 ay boyunca verildiğinde, 0,5 mg'lık terapötik dozlarda meydana gelen advers etkilere ilave herhangi bir etki meydana gelmemiştir.

Tedavi: AVODART için belirli bir antidot bulunmamaktadır, bu yüzden doz aşımından şüphelenildiği durumlarda uygun şekilde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.