AZARGA steril sus. göz damlasý 5 ml Farmakolojik Özellikler
Alcon Laboratuarları Tic. A.Ş.
[ 4 February 2011 ]
Alcon Laboratuarları Tic. A.Ş.
[ 4 February 2011 ]
Farmakoterapötik grup: Antiglokom ilaçlar ve miyotikler ATC kodu: S01ED51 Etki mekanizması
AZARGA iki etkin madde içerir: brinzolamid ve timolol maleat. Bu iki bileşen yükselmiş GİB’i öncelikle aköz hümör sekresyonunu azaltarak düşürür; fakat değişik mekanizmalar aracılığıyla da bu etkiyi gösterir. Bu maddelerin birleşik etkisi, her bir bileşiğin tek başına uygulanmasına oranla ek GİB düşüşüyle sonuçlanır.
Brinzolamid, insan gözünde baskın izoenzim olan insan karbonik anhidraz Il’nin (CA-II) güçlü bir inhibitörüdür. Gözde siliyer cisimde karbonik anhidrazın inhibisyonu, muhtemelen sodyum ve sıvı taşınmasında bikarbonat iyonlarının yapımının yavaşlamasını takip eden düşüş ile aköz hümör sekresyonunu azaltır.
Timolol intrinsik sempatomimetik, doğrudan miyokardiyal depresan veya membran stabilize edici aktivitesi olmayan seçici olmayan bir beta adrenerjik blokör ilaçtır. İnsanlardaki tonografi ve fluorofotometri çalışmaları, timololün baskın etkisinin azalmış aköz hümör oluşumuyla ve akış kolaylığındaki hafif artışla ilişkili olduğunu ileri sürmektedir.
Klinik etkiler:
Kombinasyon tedavisinden fayda göreceği düşünülen açık açılı glokomu veya oküler hipertansiyonu ve bazal ortalama GİB değeri 25 ila 27 mmHg arası olan hastalarda, 12 ay süreyle yapılan kontrollü bir klinik denemede, günde iki doz AZARGA’nın ortalama GİB düşürücü etkisi 7 ila 9 mmHg arasında bulunmuştur. AZARGA ile dorzolamid 20 mg/mL + timolol 5 mg/mL ortalama GİB düşüşü bakımından kıyaslandığında, AZARGA’nın karşılaştırılan tıbbi üründen aşağı olmadığı tüm zaman noktalarında ve vizitlerde gözlemlenmiştir.
Açık açılı glokomu veya oküler hipertansiyonu ve bazal ortalama GİB değeri 25 ila 27 mmHg olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmada, günde iki doz AZARGA’nın ortalama GİB düşürücü etkisi 7 ila 9 mmHg arasında bulunmuştur ve bu sonuç günde iki kez 10 mg/mL dozunda verilen brinzolamidin etkisinden 3 mmHg fazla, günde iki kez 5 mg/mL dozunda verilen timololün etkisinden ise 2 mmHg daha fazladır. Çalışma süresince tüm zaman noktalarında ve vizitlerde, hem brinzolamid hem de timolol ile kıyaslandığında GİB’de istatistiksel olarak üstün bir ortalama düşüş görülmüştür.
Genel Özellikler
Emilim:
Topikal oküler uygulamayı takiben, brinzolamid ve timolol korneadan emilir ve sistemik dolaşıma girer. Farmakokinetik bir çalışmada, sağlıklı deneklere AZARGA kullanılmadan önce kararlı duruma ulaşmak için gerekli zamanın kısaltılması amacıyla, 2 hafta süresince günde iki kez oral brinzolamid (1 mg) kapsülleri verilmiştir. On üç hafta süresince günde iki kez AZARGA uygulanmasını takiben brinzolamidin kararlı durum kırmızı kan hücresi (RBC) konsantrasyonlarının sağlandığını gösterecek şekilde brinzolamid RBC konsantrasyonlarının sırasıyla 4., 10. ve 15. haftalarda 18.8 ± 3.29 |iM, 18.1 ±2.68 |iM ve 18.4 ±3.01 |iM arasında değiştiği bildirilmiştir (yaklaşık 20 |iM’da RBC’de CA-II satürasyonu).
AZARGA uygulamasının ardından kararlı durumda, timololün ortalama plazma Cmaks ve EEA0-12s değerleri (Cmaks: 0.824±0.453 ng/mL; EEA0-12s: 4.71±4.29 ng-saat/mL), 5 mg/mL timolol uygulaması ile karşılaştırıldığında (Cmaks: 1.13±0.494 ng/mL; EEA0-12s: 6.58±3.18 ng-saat/mL) sırasıyla %27 ve %28 daha düşük bulunmuştur. AZARGA uygulamasının ardından düşük sistemik timolol maruziyeti klinik olarak önemli değildir. AZARGA uygulamasının ardından timololün ortalama Cmaks değerlerine 0.79±0.45 saat içerisinde ulaşılır.
Dağılım:
Brinzolamidin plazma proteinlerine bağlanması orta derecelidir (yaklaşık %60). RBC’lerde CA-Il’ye afinite ile ve CA-I’e daha düşük afinite ile bağlanmaları nedeniyle brinzolamid RBC’lerde birikmektedir. Aktif N-desetil metaboliti de aynı zamanda birincil olarak CA-I’e bağlandığı RBC’lerde birikir. Brinzolamid ve metabolitinin RBC ve CA’ya yönelik afinitesi düşük plazma konsantrasyonlarına neden olur
Tavşanlardaki göz dokusu dağılım verileri göstermiştir ki timolol, AZARGA uygulamasından sonra aköz hümöründe 48 saate kadar görülebilir. Kararlı durumda, timolol AZARGA uygulamasından sonra 12 saate kadar insan plazmasında ölçülebilir.
Biyotransformasyon:
Brinzolamid metabolizmasının metabolik yolları N-dealkilasyonları, O-dealkilasyonları ve N-propil yan zincirinin oksidasyonunu içerir. N-desetil brinzolamid, brinzolamidin insanlarda görülen ana metabolitidir ve brinzolamid varlığında N-desetil brinzolamid de CA-I’e bağlanarak RBC’lerde birikir. in vitro çalışmalar brinzolamid metabolizmasının diğer izoenzimlerin (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9) yanı sıra temel olarak CYP3A4’ü içerdiğini göstermiştir.
Timolol iki yol ile metabolize olur. Bir yol, tiadizol halkasındaki etanolamin yan zinciri serbest bırakır ve diğeri morfolin azot üzerinde etanolik yan zincirini ve azota komşu karbonil grubu olan benzeri bir ikinci yan zincir ortaya çıkartır. Timolol metabolizması birincil olarak CYP2D6 aracılıdır.
Eliminasyon:
Brinzolamid öncelikle renal yolla elimine edilir (yaklaşık %60). Dozun yaklaşık %20’ si metabolit olarak idrar içinde ölçülür. Eser miktardaki (<%1) N-desmetoksipropil ve O-desmetil ile birlikte brinzolamid ve N-desetil brinzolamid idrarda bulunan baskın bileşenlerdir.
Timolol ve metabolitleri öncelikle böbreklerden atılır. Timolol dozunun yaklaşık %20’si değişmeden idrarla atılır ve geri kalanı idrarla metabolit olarak atılır. Timololün plazma t1/2’si, AZARGA uygulamasının ardından 4.8 saattir.
Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum
AZARGA’nın topikal oküler uygulamasının ardından, brinzolamid sistemik olarak emilir ve karbonik anhidraz (KA) içeren dokulara dağılır. Brinzolamid’in farmakokinetiği özellikle kırmızı kan hücrelerine (RBC) KA’ya yüksek afınite ile bağlanmasından etkilenir. KA’lara bağlanma doygunluğa eriştiğinde (RBC’lerde yaklaşık 20^M konsantrasyonlarda) dozdaki bir atış brinzolamidin RBC seviyelerinde orantısız bir artışa yol açar (doğrusal olmayan farmakokinetik).
Brinzolamid
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen klinik dışı verilere göre brinzolamid, insanlar için özel bir tehlike oluşturmaz.
6mg/kg/güne varan dozda oral brinzolamid (önerilen 28 |ig/kg/gün insan günlük klinik dozunun 214 katı) alan tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında, belirgin maternal toksisiteye rağmen fötal gelişim üzerinde etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan benzer çalışmalarda, 18 mg/kg/gün doz brinzolamid (önerilen insan oftalmik dozunun 642 katı) alan hayvanların fetüslerinin sternebrasında ve kafataslarında kemikleşmede hafif azalma gözlenmiş, ancak 6 mg/kg/gün dozunda bu etki gözlenmemiştir. Bu bulgular ana hayvanlarda vücut ağırlığında artışta azalmanın yanı sıra metabolik asidoza ve fötusların ağırlıklarında azalmayla sonuçlanmıştır. Oral yoldan brinzolamid alan ana hayvanların yavrularında gözlenen doza bağlı fötal ağırlıkta azalma, 2 mg/kg/gün dozunda hafif (yaklaşık %5-6) ila18 mg/kg/gün dozunda yaklaşık %14 arasındadır. Laktasyon boyunca, yavrularda advers etki gözlenmeme seviyesi 5 mg/kg/gün’dür.
Timolol
Klinik olmayan veriler, güvenlik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına, tekrarlayan doz toksisitesine, genotoksisiteye ve karsinojenik potansiyele bağlı olarak, timolol kullanan insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Timolol ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, farelerde postnatal gelişim üzerinde herhangi bir advers etkisi olmayan gecikmiş fötal kemikleşme (14 mikrogram/kg/gün’lük klinik dozun 3500 katı veya 50 mg/kg/gün) ve tavşanlarda artmış fötal resorpsiyon (günlük klinik dozun 6400 katı veya 90 mg/kg/gün) göstermiştir.