AZITRO 500 mg 3 film tablet Farmakolojik Özellikler

Deva Holding A.Ş.

[ 9 December  2011 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için makrolid sınıfı antibakteriyeller ATC kodu: J01FA10

    Etki mekanizması:

    Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.

    Bu molekül, eritromisin A'nın lakton halkasına bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Azitromisinin kimyasal adı 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromisin A'dır. Moleküler ağırlığı 749'dır.

    Azitromisinin etki mekanizması, 50S ribozomal alt birimin 23S rRNA kısmına bağlanarak ve

    peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek bakteriyel protein sentezinin baskılanmasına dayanmaktadır.

    Direnç mekanizması:

    Azitromisine karşı direnç doğal veya kazanılmış olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizması vardır: bunlar hedef bölge değişikliği, antibiyotik taşınımında değişiklik ve antibiyotiğin modifikasyonudur.

    Azitromisin, eritromisine dirençli gram pozitif izolatlar ile çapraz direnç gösterir. Özellikle Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus'ta zaman içinde makrolid duyarlılığında bir azalma olduğu kaydedilmiştir. Benzer şekilde, Streptococcus viridans ve Streptococcus agalactiae (Grup B) streptokokları arasında diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı duyarlılığın azaldığı gözlenmiştir.

    Kesme noktaları:

    Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından yayınlanan tipik bakteriyel patojenler için azitromisin kesme noktaları:

    Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) kesme noktaları (mg/L)

    Duyarlı

    Dirençli

    Staphylococcus türleri

    ≤1

    >2

    Streptococcus A, B, C ve G grupları Streptococcus pneumoniae

    Haemophilus influenzae

    a‰¤0,25

    a‰¤0,25

    a‰¤0,12

    >0,5

    >0,5

    >4

    Moraxella catarrhalis

    a‰¤0,25

    >0,5

    Neisseria gonorrhoeae

    a‰¤0,25

    >0,5

    Duyarlılık

    Kazanılmış direncin prevalansı seçilen türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilir (Özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili yerel bilgiler yararlı olabilir). Lokal direnç prevalansı, tedavide kullanılacak ajanın bazı enfeksiyon tiplerindeki kullanımı için soru işareti yaratırsa gerekli olduğunda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

    Yaygın duyarlı türler

    Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

    Staphylococcus aureus

    Metisiline duyarlı

    Streptococcus pneumoniae

    Penisiline duyarlı

    Streptococcus pyogenes (Grup A)

    Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

    Tablo: Azitromisinin anti-bakteriyel spektrumu

    Haemophilus parainfluenzae

    Legionella pneumophila

    Moraxella catarrhalis

    Neisseria gonorrhoeae

    Pasteurella multocida

    Anaerobik mikroorganizmalar

    Clostridium perfringens

    Fusobacterium türleri

    Prevotella türleri

    Porphyromonas türleri

    Diğer mikroorganizmalar

    Chlamydia trachomatis

    Kazanılmış direncin sorun yaratabileceği türler

    Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

    Streptococcus pneumoniae

    Penisiline orta duyarlı Penisiline dirençli

    Doğal dirençli organizmalar

    Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

    Enterococcus faecalis

    Staphylococci MRSA, MRSE*

    Anaerobik mikroorganizmalar

    Bacteroides fragilis grubu

    *Metisiline dirençli stafilokokların makrolidlere karşı kazanılmış direnç prevalansı çok yüksektir azitromisine nadiren duyarlı oldukları için bu sınıfta verilmiştir.

    Pediatrik popülasyon

    Çocuklarda yapılan çalışmaların değerlendirilmesi sonucunda, sıtma tedavisi için azitromisin kullanımı, komplike olmayan sıtmanın tedavisinde önerilen sıtma ilaçlarına eşdeğerlik saptanmadığından ne monoterapi olarak ne de klorokin veya artemisinin bazlı ilaçlarla kombine olarak önerilmemektedir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Emilim:

    İnsanlarda oral uygulamayı takiben biyoyararlanım yaklaşık %37'dir. İlacı aldıktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna 2-3 saatte ulaşılır.

    Dağılım:

    Oral yolla alınan azitromisin, vücutta geniş çapta dağılır. Farmakokinetik çalışmalarda, dokularda ölçülen azitromisinkonsantrasyonlarınınplazmada ölçülenlere kıyasla belirgin

    şekilde daha yüksek (50 kat kadar) olduğu görülmüştür. Bu durum, azitromisinin dokulara kuvvetli bir şekilde bağlandığını göstermektedir.

    Serum proteinlerine bağlanma, plazma konsantrasyonuna göre değişmektedir ve0,5 mikrogram/mL'de için %12 ila0,05 mikrogram azitromisin/mL serumda %52 arasında değişir. Kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi 31,1 L/kg olarak hesaplanmıştır.

    Biyotransformasyon:

    İnsan safrasında özellikle yüksek konsantrasyonlarda değişmemiş azitromisin bulunmuştur. Safrada ayrıca, N- ve O-demetilasyondan, desosamin ve aglikon halkalarının hidroksillenmesinden ve kladinöz konjügatın parçalanmasından oluşan 10 metabolit tespit edilmiştir. Sıvı kromatografi ve mikrobiyolojik analiz sonuçlarının karşılaştırılması, azitromisinin metabolitlerinin mikrobiyolojik olarak aktif olmadığını göstermiştir.

    Hayvan çalışmalarında fagositlerde yüksek azitromisin konsantrasyonları gözlenmiştir. Deneysel modellerde, aktif fagositoz sırasında daha yüksek konsantrasyonlarda azitromisin uyarılmamış fagositlerden verilmiştir. Hayvan modellerinde bu durum enfeksiyon bölgesine yüksek konsantrasyonlarda azitromisin ulaştırılması ile sonuçlanmıştır.

    Eliminasyon:

    Terminal plazmayarıömrü, dokudan temizlenme yarı ömrünü (2 ila 4 gün) yansıtmaktadır.

    İntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaşık % 12'si, takip eden üç gün içinde idrarla değişmeden atılır.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Çoklu azitromisin dozları verilen farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde, birçok dokuda (örneğin göz, dorsal kök gangliyonlar, karaciğer, safra kesesi, böbrek, dalak ve/veya pankreas) fosfolipidoz (hücre içi fosfolipid birikimi) gözlenmiştir. Fosfolipidoz, yenidoğan farelerin ve köpeklerin dokularında da benzer derecede gözlenmiştir. Azitromisin tedavisinin kesilmesinden sonra etkinin geri dönüşlü olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçların hem hayvanlar hem de insanlar için önemi bilinmemektedir.

    Karsinojenik potansiyel:

    Azitromisn sadece kısa süreli tedavi için endike olduğundan kanserojen aktivite göstergesi herhangi bir belirti olmadığından, karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli bir çalışma yapılmamıştır.

    Mutajenik potansiyel

    İn vivo ve in vitro test modellerinde potansiyel genetik ve kromozom mutasyonlarına dair kanıt bulunmamıştır..

    Üreme toksisitesi:

    Embriyotoksik etkiler için yapılan hayvan çalışmalarında, farelerde ve sıçanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün azitromisin dozları, fetal kemikleşmenin hafif geriliğine ve maternal ağırlık artışınayol açmıştır. Sıçanlarda yapılan peri ve postnatal çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve üzeri azitromisin dozları ile tedavi sonrası hafif