5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi, kas gevşeticiler, santral etkili kas gevşeticiler, diğer santral etkili ilaçlar

ATC kodu: M03BX01

Baklofen GABAreseptörlerini uyararak spinal kortta monosinaptik ve polisnaptik refleks iletimini bastırır. Baklofen, bir nörotransmitter inhibitörü olan gama-aminobütirik asidin kimyasal bir analoğudur (GABA).

Nöromusküler iletim baklofenden etkilenmez. Baklofen antinosiseptif bir etki göstermektedir. İskelet kaslarının spazmı ile seyreden nörolojik hastalıklarda, baklofenin klinik özellikleri, refleks kası kasılmalarının üzerinde yararlı bir etkinin yanı sıra ağrılı spazmları, otomatizmi ve klonusu belirgin derecede hafifletme formunda da belli olmaktadır.

BACLOREX, hastanın hareket kabiliyetini artırır ve yardım almadan hareketlerini yönetmesini daha kolay hale getirir ve fizyoterapiyi kolaylaştırır.

Elde edilen önemli yararlar; ambulasyonda iyileşme, dekübitüs ülserlerinin önlenmesi ve iyileşmesi, ağrılı kas spazmlarının giderilmesi ile daha iyi bir uyku düzeninin sağlanmasıdır. Ayrıca hastalarda mesane ve sfinkter fonksiyonunda düzelme gözlenmiştir ve kateterizasyon kolaylaştırılmıştır. Bunlar hastanın yaşam kalitesini artıran etkilerdir. Baklofen; sedasyon,

somnolans (uyku hali), solunum ve kardiyovasküler depresyonuna neden olan genel bir MSS depresanı özelliği göstermektedir.

Baklofen intratekal boşluğa doğrudan uygulandığında, oral uygulanan dozun 100 katı daha az miktarda kullanılarak spastisite için etkili bir tedaviye olanak sağlar.

İntratekal bolus

Etki başlangıcı genellikle tek bir intratekal dozun uygulanmasından sonra yarım saat ile bir saat arasındadır. Pik spazmolitik etki doz uygulamasından sonra yaklaşık 4 saat sonra ortaya çıkar, etki 4 ila 8 saat sürmektedir. Başlangıç, pik yanıt ve etki süresi; doza, semptomların ve şiddetine ve uygulanan ilacın yöntem ve hızına bağlı olarak hastalar arasında farklılıklar gösterebilmektedir.

Sürekli infüzyon

Baklofenin antispastik etkisi sürekli infüzyon başladıktan 6-8 saat sonra başlar ve maksimum seviyesine 24-48 saat içinde ulaşır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

BOS'un yavaş sirkülasyonu ve lomber BOS ve sisternal BOS arasında baklofen konsantrasyonlarındaki gradyanlar nedeniyle, bu sıvıda gözlemlenmiş olan farmakokinetik parametreler, aşağıda belirtildiği üzere, hastalar arasında ve aynı hastada yüksek değişkenlik göstermektedir.

Emilim

Baklofenin spinal subaraknoid boşluğuna doğrudan infüzyonu ile emilim prosesi atlanmış olur ve omuriliğin dorsal boynuzundaki reseptör bölgelerine temas etmesine olanak sağlar.

Dağılım

Tek intratekal bolus enjeksiyon/kısa süreli infüzyondan sonra beyin omurilik sıvısı içerisinde mevcut seviyelerden hesaplanan dağılım hacmi 22 ile 157 ml arasındadır. Sürekli intratekal infüzyonlar şeklinde verildiğinde 50 ila 1200 mikrogramlık günlük dozlar, lomber beyin omurilik sıvısında 130 a€“ 1240 ng/ml'lik baklofen kararlı durum konsantrasyonlarına neden olmaktadır. BOS'da ölçülen yarılanma zamanına göre, baklofenin kararlı durum konsantrasyonuna 1-2 gün içinde ulaşılır. Baklofenin yavaş bir şekilde sadece kan-beyin

bariyerini geçtiğini doğrulayacak şekilde intratekal infüzyon sırasında plazma konsantrasyonu 5 ng/ml'yi geçmez.

Eliminasyon

Baklofenin 50 ila 136 mikrogram tek intratekal bolus enjeksiyonu/kısa süreli infüzyonu uygulamasından sonra beyin omurilik sıvısında eliminasyon yarı ömrü 1 ila 5 saattir. Beyin omurilik sıvısında kararlı hale ulaştıktan sonra baklofenin eliminasyon yarı ömrü belirlenmemiştir.

Hem tek bolus enjeksiyonu hem de implante edilebilir pompa sistemi kullanılarak kronik lomber subaraknoid infüzyonu sonrası ortalama BOS klerensi yaklaşık 30 mL/saat'tir.

Sürekli intratekal infüzyonu sırasında kararlı durum koşullarında, baklofen konsantrasyon gradyanı lomber beyin omurilik sıvısı (BOS) ve sisternal beyin omurilik sıvısı (BOS) arasında 1,8:1 ve 8,7:1 (ortalama: 4:1) aralığında oluşturulur. Bu, ilacın beyin merkezlerinin üzerindeki etkisinden dolayı daha az merkezi sinir sistemi advers etkisi ile üst ekstremiteleri çok fazla etkilemeden alt ekstremitelerin spastisitesinin etkili bir şekilde tedavi edilebilmesinden dolayı klinik açıdan önem taşımaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda baklofen uygulamasından sonra farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Baklofen, büyük ölçüde değişmeden böbrek yoluyla elimine edildiği için, böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmeyen ilacın birikimi göz ardı edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda baklofen uygulanmasından sonra farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Buna rağmen, baklofenin dispozisyonu üzerinde karaciğerin önemli bir rolü olmadığından baklofenin farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak önemli bir seviyede değişmesi olası değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Baklofen uygulanmasından sonra yaşlı hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir. Oral formülasyonun tek bir dozu uygulandığı zaman, veriler, yaşlı hastalarda yavaş eliminasyon olduğunu, fakat genç yetişkinler ile kıyaslandığında baklofen için sistemik maruziyetin benzer olduğunu bildirmektedir. Ayrıca bu sonuçların çoklu doz tedavisine

ekstrapolasyonu genç yetişkin ve yaşlı hastalar arasında önemli farmakokinetik farklılıklar olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda ilgili plazma konsantrasyonları 10 ng/mL ya da 10 ng/mL'nin altındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lokal tolerans

İki türde (sıçan, köpek) sürdürülen intratekal baklofen ile subakut ve subkronik çalışmaların histolojik incelemesinde lokal iritasyon ya da inflamasyon belirtileri saptanmamıştır. Hayvan modellerinde yapılan preklinik çalışmalar, inflamatuvar kitle oluşumunun doğrudan yüksek doz ve/veya intratekal opioidin yüksek konsantrasyonu ile ilgili olduğu ve inflamatuvar kitlenin tek bir ajan olarak intratekal baklofenle ile oluşmadığını göstermektedir.

Mutajenite ve karsinojenite

Baklofen, bakteriler, memeli hücreleri, mayalar ve Çin hamsterlarında yapılan testlerde mutajenik ve genotoksik potensiyeller için negatiftir. Baklofenin mutajenik potansiyeli ile ilgili kanıt yoktur.

2 yıllık bir sıçan çalışması (oral uygulama) baklofenin karsinojenik olmadığını göstermektedir. Bu çalışma; yumurtalık kistlerinin görülme sıklığında doza bağlı bir artışın ve genişlemiş ve/veya kanamalı adrenal bezlerin görülme sıklığında daha az belirgin artışın meydana geldiğini göstermiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Baklofenin tekrarlanan intratekal uygulaması sıçan ve köpeklerdeki çalışmalarda inflamatuvar kitlenin gelişimi ile ilgili değildir. Spinal kort ve bitişik doku için değişimler ve irkilme ya da spinal kortun inflamatuvar belirtileri her iki tür içinde not edilmemiştir.

Her iki türde de spinal kortta ve bitişik dokuda herhangi bir değişiklik ve spinal kortta ve çevre dokularda herhangi bir tahriş veya inflamatuvar belirtileri not edilmemiştir.

Üreme toksisitesi

İntretakal baklofenin sıçan ve tavşanlardaki oral çalışmaları baz alınarak üreme ya da doğumdan önce ya da doğum sonrası gelişim üzerinde advers etkilere sahip olması pek mümkün değildir. Baklofen fare, sıçan ve tavşanlarda en az 125 kat maksimum intratekaldeki

(mg/kg doz) dozda teratojenik değildir. Oral olarak verilen baklofen mg/kg doz olarak ifade edilen maksimum intratekal dozun yaklaşık 500 katı verilen sıçanların fetüsünde omfalosellerin insidans artışı gözlenmiştir. Bu anormallik fareler ya da tavşanlarda gözlenmemiştir. Oral olarak verilen baklofenin sıçan ve tavşanlarda matenal toksisiteye de sebep olduğu dozlarda gecikmeli fetal büyümeye (kemiklerin ossifikasyonu) neden olduğu gözlenmiştir. Baklofen, sıçan fetüsünde yüksek intraperitonal dozda vertebral arkın genişlemesine sebep olmaktadır.