4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BACLOREX, oral baklofen veya diğer oral antispastik ajanların etkili oral dozları uygulandığında yanıt vermeyen ve/veya etkili dozlarda kabul edilemez yan etkiler yaşayan spinal veya serebral orijinli (yaralanma, multipl skleroz serebral palsi ile ilişkili) şiddetli kronik spastisitesi olan hastalarda endikedir.

Kafa travmasından kaynaklanan spastisitesi olan hastalarda, spastisite semptomlarının stabilize olması için BACLOREX tedavisinin en az bir sene geciktirilmesi önerilir.

BACLOREX ablatif nöroşirürji prosedürlerine bir alternatif olarak düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon

BACLOREX, oral olarak uygulanan antispastiklere yanıt vermeyen (oral baklofenin dahil olduğu) ve/veya etkili oral dozlar ile kabul edilemez yan etki yaşayan, serebral orijinli veya spinal orijinli (yaralanma, multipl skleroz veya diğer spinal kord hastalıkları ile ilişkili) ağır kronik spastisitesi olan, 4 yaşından büyük 18 yaşından küçük hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BACLOREX'in implante ilaç salım sistemiyle intratekal uygulaması sadece yeterli bilgi ve deneyime sahip doktorlar tarafından yapılmalıdır. İmplantasyon, programlama ve/veya implante edilebilen pompaların tekrar doldurulması için spesifik talimatlar pompa üreticileri tarafından verilmektedir ve bu talimatlara kesinlikle uyulmalıdır.

Baklofen 0,05 mg/ml, tek bolus test dozlarında (spinal kateter veya lomber ponksiyon yoluyla) uygulama için ve BACLOREX 10 mg/20 ml ve 10 mg/5 ml intratekal boşluğa sürekli baklofen uygulaması için uygun olan implante edilebilir pompalarda (AB sertifikalı pompalar) kronik kullanım için tasarlanmıştır. Optimum doz programının belirlenmesi için her hastanın intratekal bolus doz ile başlangıç tarama fazından geçirilmesi ve bunu takiben, idame tedavisinden önce, çok dikkatli tek doz titrasyonunun yapılması gerekir.

BACLOREX tedavisinin uygulanması sırasında solunum fonksiyonu takip edilmelidir ve uygun resüsitasyon ekipmanları bulunmalıdır. İmplante edilmiş bir salım sistemi vasıtasıyla intratekal uygulama yalnızca gerekli bilgi ve deneyimi olan doktorlar tarafından yapılmalıdır. İmplante pompanın kullanımı için özel talimatlar pompa üreticilerinden temin edilmelidir. Ürün ile ve içeriğindeki bakteri tutucu filtre ile uyumlu olduğu bilinen malzemeden yapılan pompalar kullanılmalıdır.

Yetişkin tarama fazı

Kronik infüzyonun başlatılmasından önce hastanın, bir kateter veya lomber ponksiyon yoluyla uygulanan intratekal bolus doza tepkisi değerlendirilmelidir. 1 ml'de 50 mikrogram baklofen içeren düşük konsantrasyonlu ürünler bu amaç için uygundur. Hastalar tarama öncesinde enfeksiyonsuz olmalıdır, çünkü sistemik enfeksiyonun varlığı yanıtın doğru değerlendirilmesini engelleyebilir.

Yetişkinlerde olağan başlangıç test dozu, yaklaşık 4 ila 8 saatlik bir süreçte yanıt alana kadar en az 24 saatlik zaman aralıklarıyla 25 mikrogramlık kademeli artışlarla, 25 veya 50 mikrogramdır. Her doz yavaşça verilmelidir (en az bir dakika boyunca). Hastanın tedaviye yanıt verdiğinin düşünülmesi için hasta kas tonusunda ve/veya sıklığında ve/veya kas spazmlarının şiddetinde belirgin bir azalma olmalıdır.

Hastalar arasında intratekal baklofene duyarlılık konusunda büyük bir değişkenlik vardır. Yetişkinlerde 25 mikrogramın tek bir test dozundan sonra şiddetli doz aşımı belirtileri (koma) gözlenmiştir. İlk test dozu verilirken, resüsitatif ekipmanın hazırda bekletilmesi tavsiye edilir.

100 mikrogram test dozuna cevap vermeyen hastalara daha fazla doz verilmemesi veya sürekli intratekal infüzyonun düşünülmemesi gerekir.

Özellikle kardiyopulmoner hastalığı ve solunum kas güçsüzlüğü olan veya daha yüksek solunum depresyonu riski altında olan, benzodiazepin grubu ilaçlar ya da opiyatlarla tedavi gören hastalarda, solunum ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi bu faz sırasında çok önemlidir.

Doz-titrasyon fazı

BACLOREX'e hastanın yanıt verdiği saptandıktan sonra, intratekal infüzyon uygulanabilir. BACLOREX çoğu zaman göğüs duvarı veya abdominal duvar dokularına implante edilen infüzyon pompası kullanılarak uygulanmaktadır. Perioperatif faz sırasında, riskleri en aza indirmek için pompaların implantasyonu sadece deneyimli merkezlerde yapılmalıdır.

Enfeksiyon varlığı, cerrahi komplikasyon riskini artırabilir ve doz ayarlama girişimlerini zorlaştırabilir.

Günlük toplam başlangıç infüzyon dozu, tarama fazında anlamlı ölçüde etki veren bolus dozun iki katı olarak belirlenir ve 24 saatlik sürede uygulanır.

Ancak tarama aşamasında uzun süreli etki görülürse (12 saatten fazla süren), başlangıç dozu tarama aşamasındaki doz ile benzer olmalıdır ve 24 saatlik bir sürede uygulanmalıdır. İlk 24 saatlik süre içinde doz artışı olmamalıdır.

İlk 24 saatten sonra istenen etkiyi elde etmek için doz yavaş yavaş ayarlanır. Eğer programlanabilir pompa kullanılıyorsa, doz 24 saatte sadece bir kere artırılmalıdır, programlanabilir olmayan çoklu doz rezervuar pompalarında ise doz ayarlamaları arasında 48 saat aralıklar olması tavsiye edilir. Her iki durumda da doz aşımını önlemek için artışlar aşağıdaki gibi sınırlanmalıdır:

Spinal orijinli spastisitesi olan hastalar: Önceki günlük dozun %10-30'u

4.3. Kontrendikasyonlar

Baklofene ya da yardımcı maddelerden (Bkz. Bölüm Yardımcı maddelerin listesi) herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntratekal baklofen tedavisi faydalıdır ancak tehlikelidir. Dikkatli preoperatif değerlendirme zorunludur.

Hasta bu tedavi yönteminin riskleri ile ilgili bilgilendirilmeli ve fiziksel/psikolojik olarak pompa ile yaşamaya uyum sağlayabilmelidir. Sorumlu doktorlar ve hasta bakımından sorumlu herkes pompa ve yerleştirme yeri ile ilgili evde alınacak önlemlerin yanı sıra doz aşımı belirtileri ve bu tür durumda yerine getirilecek girişimler hakkında açıkça bilgilendirilmelidir.

İmplante edilmiş kateterin ucundaki inflamatuvar kitle

İmplante kateterin ucunda; felç dahil olmak üzere ciddi nörolojik bozukluk ile sonuçlanabilen inflamatuvar kitle oluşumları raporlanmıştır. Bu bildirimler, baklofen intratekal ürünü ile raporlanmış olmasına rağmen kontrast MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) veya histopatoloji ile doğrulanmamıştır. İnflamatuar kitle ile ilişkili en sık görülen belirtiler şunlardır:

Terapötik cevap azalması (kötüleşen spastisite, daha önce kontrol edilen spastisitenin geri dönmesi, yoksunluk belirtileri, artan doza yetersiz yanıt, sık ve büyük doz artışları),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Baklofenin diğer intratekal ajanlarla birlikte verilmesi önerilmemektedir.

Tercihen intratekal baklofen infüzyonu başlamadan önce, bütün oral antispazmodik ilaçların birlikte kullanımı azaltılmalı ya da kesilmelidir. Ancak intratekal baklofen ile gerçekleştirilen kronik tedavi sırasında, birlikte kullanılan antispazmodik ilacın aniden kesilmesi veya azaltılması durumundan kaçınılmalıdır.

İntratekal uygulama sonrası düşük baklofen sistemik maruziyetinin farmakolojik etkileşim potansiyelini düşürdüğü ileri sürülmesine rağmen, belirli ilaç-ilaç etkileşimlerini öngörebilmek için sistemik ilaçlarla kombine baklofenin kullanımına ilişkin çok az deneyim mevcuttur (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Oral baklofen ile deneyimler göstermiştir ki:

MSS'yi etkileyen alkol ve diğer bileşikler: MSS üzerinde rol oynayan ilaçların veya alkolün BACLOREX ile birlikte alınması sedasyonda artmaya neden olabilir (analjezikler, nöroleptikler, barbitüratlar, benzodiazepinler, anksiyolitikler).

Trisiklik antideprasanlar: Trisiklik antideprasanlar ile eş zamanlı tedavi, BACLOREX'in etkisini artırabilmekte ve kas hipotonisine neden olabilmektedir.

Antihipertansifler: BACLOREX ile anti-hipertansiflerin birlikte kullanımı, kan basıncında düşüşe neden olabileceğinden, antihipertansifin dozunun azaltılması gerekli olabilmektedir.

Levodopa: Oral baklofen ve levodopa/dopa- dekarboksilaz (DDC) inhibitörünün eş zamanlı kullanımı, halüsinasyon, konfüzyonel durum, baş ağrısı ve mide bulantısı gibi advers olayların artışı ile sonuçlanmıştır. Ayrıca Parkinson belirtilerinin kötüleştiği rapor edilmiştir. Bu nedenle, levodopa/DDC inhibitör tedavisi alan hastalarda intratekal baklofen uygulamasına dikkat edilmelidir.

Morfin:

Morfin ve intratekal baklofenin birlikte kullanımı bir hastada hipotansiyona sebep olmuştur. Birlikte uygulama sırasında solunum güçlüğü veya diğer merkezi sinir semptomları potansiyeli göz önünde bulundurulmalıdır.

Anestezikler:

İntratekal baklofen ve genel anestezik ilaçların (fentanil, propofol gibi) eş zamanlı kullanımı kardiyak bozukluk ve nöbetleri arttırabilir. İntratekal baklofen alan hastalarda anestezik ilaç uygulamasına dikkat edilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Programlanabilir baklofen pompası yerleştirilmeden önce ve intratekal baklofen pompaları implante edilmiş kadınlarda gebelik ve peripartum dönem boyunca uygun hazırlık ve yönetimi sağlamak için prekonsepsiyonel danışmanlık önerilir.

Gebelik dönemi

BACLOREX'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Baklofenin yüksek oral dozlarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). BACLOREX'in intratekal uygulamasından sonra maternal plazmada küçük miktarlarda baklofen saptanabilir (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Hayvanlarda yapılan çalışmalar, baklofenin plasenta bariyerini geçebileceğini göstermektedir. Bu nedenle, beklenen yarar fetüse yönelik potansiyel riskten daha fazla olmadıkça, BACLOREX hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Terapötik dozlarda oral baklofen alan annelerde baklofen anne sütüne geçer, ancak bu miktar çok az olduğundan bebeğin istenmeyen bir etki yaşaması beklenmez.

BACLOREX'in intratekal uygulamasından sonra maternal plazmada küçük miktarlarda baklofen saptanabilir (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle, BACLOREX tedavisi alan annenin sütünde baklofen bulunması beklenmez ve özel bir öneride bulunulmaz.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, intratekal baklofenin klinik olarak ilgili koşullar altında fertilite üzerinde olumsuz bir etkisi olmasının muhtemel olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İntratekal baklofen alan bazı hastalarda, uyku hali ve sedasyon gibi merkezi sinir sistemi üzerinde (MSS) depresan etkiler kaydedilmiştir ve bu nedenle hastalar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. Diğer listelenen advers etkiler, ataksi, halüsinasyon, görmede bulanıklık, diplopi ve yoksunluk semptomlarıdır. Araç veya makine kullanımı tehlikeli olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki gibi listelenen advers reaksiyonların bazıları spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalarda rapor edilmiştir, ancak serabral kaynaklı spasisitesi olan hastalarda da ortaya çıkabilir. Advers reaksiyonların her iki popülasyondaki sıklıkları aşağıda belirtilmiştir.

Advers reaksiyonlar (Tablo 1) MedDRA'daki sistem organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Sıklık sıralamaları aşağıdaki kriterlere göre yapılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Advers ilaç reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan	Dehidrasyon
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın	Depresyon, ajitasyon, anksiyete.
Yaygın olmayan	İntihar düşüncesi, intihar teşebbüsü, paranoya, halüsinasyon, öforik mod
Bilinmiyor	Disfori
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Somnolans
Yaygın	Konfüzyonel durum, konvülziyon, dizartri, baş ağrısı, parestezi, uykusuzluk, sedasyon, baş dönmesi/sersemlik, oryantasyon bozukluğu, letarji
Yaygın olmayan	Ataksi, unutkanlık, nistagmus
Konvülsiyon ve baş ağrısı, serebral kökenli spastisite olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Göz hastalıkları
Yaygın	Bulanık görme, diplopi, akommodasyon bozukluğu

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan	Bradikardi
Vasküler hastalıklar
Yaygın	Hipotansiyon
Yaygın olmayan	Derin ven trombozu, hipertansiyon, cilt kızarması, solukluk
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın	Pnömoni, dispne, solunum depresyonu
Bilinmiyor	Solunum hızında azalma (bradipne)
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın	Bulantı/kusma, kabızlık, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, salivasyon artışı
Yaygın olmayan	İleus, hipoguzi, disfaji
Bulantı ve kusma, serebral kökenli spastisitesi olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın	Ürtiker/prurit, yüz üzerinde ve/veya periferik ödem
Yaygın olmayan	Alopesi, hiperhidroz (aşırı terleme)
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Hipotoni
Yaygın	Hipertoni
Bilinmiyor	Skolyoz (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın	Üriner inkontinans, idrar retansiyonu.
Üriner retansiyon serebral kökenli spastisitesi olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın	Cinsel işlev bozuklukları (İntratekal baklofen ereksiyon ve ejekülasyonu olumsuz etkileyebilir. Bu etki baklofenin kesilmesi ile giderilir.)
Bilinmiyor	Erektil disfonksiyon
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Asteni, pireksi, ağrı, üşüme
Yaygın olmayan	Hipotermi

Seyrek

İlaç uygulama sistemindeki bir probleme bağlı olarak yaşamı tehdit eden yoksunluk semptomları (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri-Tedavinin kesilmesi).

Salım sistemi ile ilgili advers olaylar

Salım sistemi ile ilgili advers olaylar (kateterin ucundaki inflamatuvar kitle, kateterin yerinden çıkması ile ilişkili olası komplikasyonlar, cep enfeksiyonu, menenjit, cihazın yanlış uygulaması nedeniyle oluşan aşırı doz) rapor edilmiştir. Ölüm de dahil olmak üzere yoksunluk semptomlarına yol açan, ilaç salımının değişmesiyle sonuçlanan cihaz arızası bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 28 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı belirti ve semptomları için her zaman özel bir önem gösterilmelidir, ancak ilk a€œtaramaa€ ve a€œdoz titrasyonua€ aşamasında ve aynı zamanda tedavinin kesilmesinden sonra baklofen tekrar kullanıldığında özellikle önemlidir. Doz aşımı belirtileri aniden veya gizlice (genellikle) ortaya çıkabilir.

Aşırı dozun belirtileri: Aşırı müsküler hipotoni, sersemlik, denge kaybı, baş dönmesi, somnolans, nöbet, bilinç kaybı, hipotermi, salivasyon, bulantı ve kusma.

Solunum depresyonu, apne ve koma gibi belirtiler ciddi doz aşımından kaynaklanmaktadır. Nöbetler dozun arttırılması ya da daha sıklıkla doz aşımı tedavisi sırasında oluşabilir. Ciddi doz aşımı kateter içeriğinin yanlış dağılımı, pompa programlama hataları, aşırı hızlı doz artışı ya da oral baklofen ile eş zamanlı tedavi nedenleri ile oluşabilir. Olası pompa bozukluğu da araştırılmalıdır.

Tedavi

İntratekal baklofenin doz aşımı tedavisi için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Pompa üreticileri tarafından sağlanan her türlü talimat takip edilmeli ve genel olarak aşağıdaki aşamalar gerçekleştirilmelidir:

Programlanabilir sürekli infüzyon pompası kullanıldığı zaman baklofenin iletimi haznede kalan ilaç çözeltisinin uzaklaştırılması ile durdurulmalıdır.

Eğer cerrahi müdahale olmadan durdurulabiliyorsa intratekal katater en kısa sürede pompadan ayrılmalıdır ve infüzyon sıvısının bir miktar BOS (beyin omurilik sıvısı) ile birlikte geri akışına izin verilmelidir (30-40 mL'ye kadar önerilir).

Eğer gerekirse solunum depresyonu olan hastalar entübe edilmeli ve gerektiğinde suni solunum uygulanmalıdır. Kardiyovasküler fonksiyonlar desteklenmeli ve konvülziyon durumunda, İ.V. diazepam dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Kan basıncı, nabız, vücut ısısı, kalp ritmi ve solunum hızı izlenmelidir.