5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Beta-laktamaz inhibitörleri ATC kodu: J01CG01

Etki mekanizması:

Sulbaktam birçok beta-laktamazın inhibitörüdür. Bunun yanı sıra bazı penisilin-bağlayıcı proteinler ile bağlanarak, antibiyotiğe karşı duyarlı olan türlerin duyarlılığını arttırır.

Sulbaktam beta-laktam antibiyotikleri ile kombine olarak kullanılır.

Sulbaktamın mezlosilin, piperasilin ve sefotaksim ile kombinasyonunun terapötik kullanımı iyi bir şekilde belgelenmiştir. Sulbaktamın penisilin G ile kombinasyonu hakkında ayrıca beta-laktamaz üreten stafilokoklar veya beta-laktamaz ile oluşturulan gram negatif anaerobların neden olduğu (örneğin Bacteroides ve Prevotella türleri) kulak-burun-boğaz

bölgesinde enfeksiyonlarda ve cilt/yumuşak doku enfeksiyonlarında sınırlı terapötik tecrübeler bulunmaktadır.

Metisiline dirençli olan stafilokoklar yukarıda belirtilen kombinasyonlara karşı dirençli kabul edilmektedirler.

Sulbaktam katkısı ile seçilen beta-laktam antibiyotik, beta-laktamazları tahrip edilmeden korur ve böylece antibiyotiğin etki spektrumu genişler ve birçok beta-laktamaz üreten uyarıcılara karşı bakterisit etkisi arttırılır.

İnhibitör-antibiyotik kombinasyonunun etki spektrumu antibiyotik bileşenlerin seçimine bağlıdır. Sulbaktamın mezlosilin, piperasilin ve sefotaksim ile kombinasyonunun etki spektrumu stafilokok, enterobakterler, Haemophilus türleri, Neisserie türleri, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter türleri, Bacteroides türleri ve bazı Pseudomonas türleri gibi germinalleri kapsar. Sulbaktamın mevcudiyetinde birçok izolat için MİKdeğerleri tek başına antibiyotik için olanlara kıyasla belirgin bir şekilde daha düşüktür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

500 mg sulbaktam dozunun 30 dakika infüzyonundan 20 µg/ml doruk serum konsantrasyonu elde edilmektedir. 1000 mg doz, 43 µg/ml düzeyinde doruk göstermektedir.

Parenteral sulbaktam insanlarda tipik bir penisilin gibi davranmaktadır. Sulbaktam insanlara bolus, i.v. infüzyon şeklinde de uygulanmaktadır: 500 mg doz 32 µg/ml doruk serum konsantrasyonuna ulaşmaktadır.

500 mg sulbaktam dozunun kas içine uygulanması sonucu doruk serum konsantrasyonu 13 µg/ml; 1000 mg dozun ise doruk konsantrasyonu 28 µg/ml olarak bulunmuştur.

Eğri altı alanı ve üriner veriler, i.v. doz verileri ile karşılaştırıldığında i.m. dozun biyoyararlanımı uygun bulunmaktadır.

Sulbaktamın parenteral uygulanması sonucu ortaya çıkan yan etki, i.m. enjeksiyon yerinde ağrı oluşmasıdır. Ağrı hızla azalmış ve 1 saat içinde tamamen geçmiştir.

500 mg sulbaktamın her 6 saatte bir üç gün süresince 30 dak i.v. infüzyon veya i.m. enjeksiyon olarak çoklu doz şeklinde uygulanması sonucunda, 1. doz ile 10. doz arasında eğri altı alanı veya doruk serum düzeyi verilerinde belirgin bir fark görülmemektedir.

Dağılım:

Dağılım hacmi merkezi kompartman için (serum ve hızlı dağılım gösteren dokular) 9 ve 16 litredir, total dağılım hacmi ise 19 ve 28 litre arasındadır.

Dağılım sonrası fazda ilacın %51'i merkezi kompartmanda bulunmaktadır. Sulbaktamın yaklaşık %38'i proteinlere bağlanır.

Eliminasyon:

Sulbaktamın %80'i böbrekler aracılığı ile atılır. Eliminasyon yarılanma ömrü 1.0 saattir. Veriler iki kompartmanlı farmakokinetik model olarak değerlendirilmiştir. Sulbaktam insanlara bolus, i.v. infüzyon şeklinde uygulandığında eliminasyon yarılanma ömrü 1.2 saattir. Hemodiyaliz sulbaktam farmakokinetiğini değiştirebilir.

Yapılan çalışmalarda sulbaktam parenteral dozun %70'i, 0 ila 6 saat içinde, geri kalan %5 ise dozlamadan 6 ila 12 saat sonra idrarla atılmaktadır.

Renal klerens yaklaşık 204 ml/dak olup doz ile orantılı değildir. İlacın serumdan total klerensi 266 ml/dak'dır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Hesaplanan kararlı durum serum konsantrasyonları doz ile doğru orantılıdır.

Sulbaktamın mezlosilin, piperasilin, sefotaksim veya penisilin G ile eş zamanlı verilmesi tekli her iki kombinasyonun farmakokinetiğini etkilemez. Klinik açıdan önemli olan etkileşimler ortaya çıkmaz.

Sulbaktamın kombinasyon eşlerinin farmakokinetiği hakkında bilgiler kullanımı hakkındaki bilgiler ilgili kullanım talimatı veya kısa ürün bilgileri kısmından alınmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek fonksiyonu yetmezliği olan hastalarda sulbaktamın total klerensi, kreatinin klerensi ile korelasyon göstermektedir. Anürisi olan hastalarda sulbaktamın yarılanma ömrü belirgin bir şekilde uzamaktadır. Yapılan 2 farklı çalışmada ortalama 6.9 saat ve 9.7 saat olarak bulunmuştur. Hemodiyaliz ile yarılanma süresi, toplam klerens ve sulbaktamın dağılım hacmi belirgin bir şekilde değişir.

Yaş:

Bilinen bir etkisi yoktur. Ancak yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında bozulma olabileceği

göz önünde bulundurulmalıdır.

Irk:

Bilinen bir etkisi yoktur. Ancak beraberinde verilen antibiyotiğe ırk etkisi kullanılan antibiyotiğin ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Cinsiyet:

Bilinen bir etkisi yoktur. Ancak beraberinde verilen antibiyotiğe cinsiyet etkisi kullanılan antibiyotiğin ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Diğer özel popülasyonlar:

Sulbaktam sayısız dokunun ve vücut sıvısının içine hızlı bir şekilde nüfuz eder. Genellikle beyin omurilik sıvısına geçmez; ancak menenjit hastalarında az miktarda beyin omurilik sıvısına geçer.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sulbaktamın LDdeğeri, farede ağızdan verilme sonrasında vücut ağırlığı kg başına 10 g'dan daha fazla, intravenöz olarak verilmesinden sonra kg başına yaklaşık 3.6 g miktarındadır. Sıçandaki ilgili değerler vücut ağırlığı kg başına 4 g'dan fazla yani kg vücut ağırlığı başına

3.4 g'dan fazla bulunmaktadır.

Sulbaktamın subakut toksisitesi hakkındaki tetkikler sıçanlarda ve köpeklerde yapılmıştır.

Sulbaktamın verilmesi ayrıca intravenöz, subkutan veya oral olarak 17 günden 10 haftaya kadar gerçekleştirilmiştir. Sulbaktamın kronik toksisitesi hakkındaki tetkikler yine aynı şekilde sıçan ve köpeklerde yapılmıştır. Sulbaktamın verilmesi subkutan olarak 6 aylık bir zaman dilimi üzerinde gerçekleştirilmiştir. Sulbaktamın etkileri karaciğerde tespit edilmiştir. Karaciğerin enzim değerlerinin (GOT, GPT, LDH) artmasının yanı sıra karaciğerde doza ve cinsiyete bağlı olarak, ilaca ara verilmesinden sonra reversibl olarak kendini gösteren glikojen çökelmesi görünür.

Bu glikojen çökelmesi ile bilinen glikojen depolama hastalıkları arasında bir bağlantı kurulamamıştır. Sulbaktam bu deneylerde glukoz metabolizmasında önemli değişikliklere neden olmamıştır. Hayvan çalışmalarındaki sonuçlara göre insanlardaki sulbaktamın azami günlük 4 g'lık dozu aşılmamalıdır.

Ada tavşanlarında yapılan lokal uyumluluk araştırmalarında sulbaktamın mezlosilin, piperasilin veya sefotaksim ile kombinasyonunun intravenöz kullanımından sonra enjeksiyon bölgesinde önemli iritasyonlar ortaya çıkmamıştır. İntraarteriyel (ekstravasküler) olarak verilmesi buna rağmen ölçülü ve büyük kısımda reversibl dokuda değişikliklere neden olmuştur. Bu nedenle intraarteriyel enjeksiyonu yani infüzyonundan kaçınılmalıdır.

Bazı ada tavşanlarında sulbaktamın mezlosilin veya piperasilin ile kombinasyonu olarak verilmesinden sonra turuncu renge boyanan idrarın ortaya çıktığı gözlenmiş olup bu türden değişiklikler insanlarda bugüne kadar ortaya çıkmamıştır. Bu fenomenin klinik önemi bugüne kadar aydınlatılmamıştır.

Teratojenite hakkında farelerde, sıçanlarda ve ada tavşanlarında yapılan deneylerden sonuç olarak ilaca bağlı deformasyon bilgisi çıkmamıştır. Anne-baba hayvanların ve sonradan gelen neslin fertilitesi (doğurganlığı) ve postnatal gelişmesi sıçanlarda olumsuz etkilenmemiştir.

Sayısız deneylerde sulbaktam gerek kromozomal gerekse subkromozomal düzlemde önemli mutajen aktiviteler göstermemiştir.

Karsinojenite hakkında uzun süreli araştırmalar yapılmamıştır.