BALVERSA 3 mg film kaplý tablet (84 tablet) Klinik Özellikler
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
[ 3 January 2023 ]
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
[ 3 January 2023 ]
BALVERSA lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, ECOG performans durumu 0-2 olan;
Tümörlerinde duyarlı fibroblast büyüme faktörü reseptörü FGFR2 veya FGFR3 genetik
alterasyonları olan,
Neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi aldıktan sonra 12 ay içerisinde nüks veya metastaz gelişen hastalarda veya metastatik hastalık için en az bir basamak platin bazlı kemoterapi sırasında veya sonrasında hastalık progresyonu meydana gelmiş olan yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
BALVERSA tedavisine, valide edilmiş bir test kullanılarak duyarlı FGFR genetik alterasyonunun doğrulanmasının ardından başlanmalıdır.
BALVERSA reçete edilmeden önce, valide edilmiş bir testle hastalarda duyarlı FGFR2 veya
FGFR3 gen alterasyonlarının olduğu doğrulanmalıdır.
BALVERSA için önerilen başlangıç dozu günde bir kez oral olarak 8 mg'dır. BALVERSA tedavisine başlandıktan 14 ila 21 gün sonra değerlendirilerek, serum fosfat seviyeleri ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez olacak şekilde dozu 9 mg'a yükseltilir.
Serum fosfat konsantrasyonuna göre doz artışı
Tedaviye başlandıktan sonraki 14. ve 21. günler arasında serum fosfat konsantrasyonları değerlendirilir. Serum fosfat konsantrasyonu < 5,5 mg/dL ise ve ilaçla ilişkili toksisite yoksa, BALVERSA dozu günde bir kez 9 mg'a yükseltilir. Serum fosfat düzeylerine bağlı olarak, serum fosfat düzeylerini değiştiren ajanların ilk doz artış periyodu öncesinde BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.
Tabletler, her gün hemen hemen aynı saatte, aç ya da tok karnına ve bütün halde yutulmalıdır.
(bkz. Bölüm 5.2.)
BALVERSA aldıktan sonra herhangi bir zamanda kusma meydana gelirse, bir sonraki doz planlanmış sonraki zamanında alınmalıdır.
Tedaviye hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir.
Olası doz azaltmaları ve advers reaksiyonların kontrolü için bkz. Tablo 1-4.
Doz | 1. doz azaltma | 2. doz azaltma | 3. doz azaltma | 4. doz azaltma | 5. doz azaltma | |
9 mg | a†’ | 8 mg | 6 mg | 5 mg | 4 mg | Tedavi durdurulur. |
| ||||||
8 mg | a†’ | 6 mg | 5 mg | 4 mg | Tedavi durdurulur. |
|
Serum fosfat konsantrasyonunda yükselme, BALVERSA'nın beklenen bir etkisidir. Bu nedenle, tedaviye başlandıktan sonra 14. ve 21. günler arasında yapılan serum fosfat değerlendirmesinin ardından, hastaların serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1.). Tüm hastalar için fosfat tüketimi günlük 600-800 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).
BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda yükselen fosfat konsantrasyonları için (≥ 7,0 mg/dL) Tablo 2'deki doz değişikliği kılavuzları takip edilir ve kalsiyum içermeyen bir fosfat bağlayıcının tedaviye eklenmesi (örn. sevelamer karbonat) düşünülmelidir.
Serum fosfat konsantrasyonu | BALVERSA Doz Yönetimi |
< 6,9 mg/dL (< 2,2 mmol/L) | BALVERSA'ya mevcut dozla devam edilir. |
7,0-9,0 mg/dL | BALVERSA tedavisi durdurulur ve fosfat konsantrasyonu < |
(2,3-2,9 mmol/L) | 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirilir. BALVERSA'ya aynı doz düzeyinde tekrar başlanır. Dirençli hiperfosfatemi için doz azaltma yapılabilir. |
>9,0 mg/dL (>2,9 mmol/L) | BALVERSA tedavisi 28 güne kadar durdurulur ve konsantrasyon < 5,5 mg/dL'ye (veya başlangıç değerine) dönene kadar fosfat konsantrasyonları haftalık olarak tekrar değerlendirilir. Ardından mevcut doz düzeyinin bir altındaki dozla BALVERSAye tekrar başlanır. |
>10,0 mg/dL (>3,2 mmol/L) ve/veya renal fonksiyonda anlamlı değişiklik ya da 3. derece hipokalsemi | BALVERSA tedavisi durdurulur ve düzey < 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirmeler yapılır. Ardından mevcut doz düzeyinin 2 altındaki dozla BALVERSA'ya tekrar başlanır. |
Göz bozukluğu kontrolü
Santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, BALVERSA uygulamasıyla oküler bozukluklar meydana gelebilir. BALVERSA tedavisine başlanmadan önce, Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve varsa optik koherans tomografisi (OKT) dahil olmak üzere bir başlangıç oftalmolojik muayenesi yapılır (bkz. Bölüm 4.4.). Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir.
Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici veya kayganlaştırıcı göz jelleri veya merhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu, bir göz uzmanı (optometrist veya oftalmolojist) tarafından değerlendirilmelidir.
Şiddet Derecelendirmesi | BALVERSA Doz Yönetimi |
1. Derece: Asemptomatik veya hafif semptomlar; sadece klinik veya tanısal gözlemler veya anormal Amsler grid testi. | Oftalmolojik muayene (OM) için sevk edilir. 7 gün içinde bir OM yapılamıyorsa, OM yapılana kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. Oftalmolojik muayene sırasında ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi kanıtı tespit edilmezse, BALVERSA tedavisine aynı doz düzeyinde devam edilir. Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSR/RPED), rahatsızlık geçene kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. OM'de 4 hafta içinde reversibl ise, bir sonraki düşük dozdan tedaviye devam edilir. Bir ay süreyle nüks yönünden takip edilir. Nüks yoksa, dozun tekrar yükseltilmesi düşünülür. |
2. Derece: Orta dereceli; yaşa uygun, aletli günlük yaşam aktivitelerini kısıtlayıcı. | Derhal BALVERSA kesilir ve bir oftalmolojik muayene için sevk yapılır. Oftalmolojik muayenede ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi görülmezse, iyileşene kadar BALVERSA'ya ara verilir. Ardından bir sonraki düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. |
| Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSR/RPED), rahatsızlık geçene kadar BALVERSA tedavisine ara verilir. Oftalmolojik muayeneden sonraki 4 hafta içinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), bir sonraki düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir. |
3. Derece: Şiddetli veya tıbbi olarak anlamlı ancak görme açısından acil bir tehdit teşkil etmeyen, günlük öz bakım yaşam aktivitilerini kısıtlayan. | İyileşene kadar BALVERSA derhal kesilir. 4 hafta içerisinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), 2 düzey daha düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir. Nüks varsa, BALVERSA'nın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. |
4. Derece: Görmeyi tehdit eden sonuçlar; körlük (20/200 veya daha kötü). | BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir. |
Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.
Diğer advers reaksiyonlar için doz değişikliği
Advers Reaksiyonun Şiddeti | BALVERSA Doz Yönetimi |
1. Derece | Mevcut dozda devam edilir. |
2. Derece | Mevcut dozda devam edilir. |
3. Derece | BALVERSA'ya ara verilir. ≤1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA'ya 1 düşük doz düzeyinden tekrar başlanır. |
4. Derece | BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir. |
Bir BALVERSA dozu unutulursa, aynı gün içinde, mümkün olan en kısa sürede alınabilir. Bir sonraki gün normal günlük doz ile BALVERSA'ya devam edilir. Unutulan dozları telafi etmek için ekstra tablet alınmamalıdır. Eğer BALVERSA'yı aldıktan sonra kusma meydana gelirse, sonraki doz planlanan bir sonraki doz zamanında alınmalıdır.
Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizleri doğrultusunda, hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda (Ulusal Kanser Enstitüsü Kriterlerine göre) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2.). Orta ila şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veri yoktur ya da olan veriler sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Popülasyon farmakokinetiği analizleri doğrultusunda, hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ila orta dereceli böbrek işlev bozukluğu olan hastalar için (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Pediatrik kullanımına ilişkin onaylı endikasyon bilgisi mevcut değildir.
Sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, önerilen maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az maruziyetlerde kemik ve dişlerde toksisiteler gözlenmiştir (bkz. Genel Toksikoloji). İki türde de birçok kemikte kondroid displazi/metaplazi ve anormal/düzensiz dentini içeren diş anormallikleri rapor edilmiştir. Sıçanlarda odontoblastların renk değişikliği ve dejenerasyonu rapor edilmiştir.
BLC2001 çalışmasında BALVERSA ile tedavi edilen 87 hastanın 53'ü 65 yaş ve üstüydü. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar için herhangi bir spesifik doz ayarlaması gerekli görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.2.).
BALVERSA ilaç dışı içerik maddeleri veya ilaç kabının bileşenleri dahil olmak üzere, bu ilaca veya ilacın formülasyonundaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1.).
BALVERSA almadan önce hastaların duyarlı FGFR gen alterasyonları olduğu, onaylanmış bir testle doğrulanmalıdır. Çalışma BLC2001'e kaydedilen hastalarda tümör dokularında aşağıdaki gen alterasyonlarından en az birinin doğrulanması gereklidir:
FGFR3 Mutasyonları: FGFR3-S249C, FGFR3-Y373C, FGFR3-R248C, FGFR3-G370C,
FGFR2 veya FGFR3 Füzyonları: FGFR3-TACC3_V1, FGFR3-TACC3_V3, FGFR3- BAIAP2L1, FGFR2-CASP7, FGFR2-BICC1
Fosfat düzeylerindeki artış, BALVERSA'nın bir farmakodinamik etkisidir (bkz. Bölüm 5.1.). BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 76'sında hiperfosfatemi bir advers olay olarak bildirilmiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı başlangıcına kadar geçen medyan süre, BALVERSA tedavisine başlandıktan sonra 20 gündü (aralık: 8-116 gün). Hiperfosfatemi, doz değişikliği ve fosfat bağlayıcı tedaviyle kontrol edilmiştir. Hastaların % 24'ünde tedavinin
kesildiği, % 7'sinde dozun azaltıldığı bildirilmiştir ve hastaların % 34'ü BALVERSA tedavisi
sırasında fosfat bağlayıcılarla tedavi görmüştür.
Hastalar BALVERSA kullanırken düşük fosfat içerikli diyete bağlı kalmalı (günde 600-800 mg/gün) ve serum fosfat düzeylerini artırabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır (potasyum fosfat takviyeleri, D vitamini takviyeleri, anti asitler, fosfat içeren lavman ve laksatifler). Hastalardaki serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir. Gerektiğinde doz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).
BLC2001 çalışmasında, BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 56'sında stomatit bildirilmiş olup, hastaların % 8'sinde 3. derece olaylar bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla % 17 ve % 15'inde doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir.
Eğer stomatit görülürse, Tablo 4'teki doz değişikliği kılavuzlarına uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).
Görme alanında defekte neden olan santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, klinik çalışmalarda BALVERSA alan hastalarda oküler bozukluklar bildirilmiştir.
BLC2001 çalışmasında, 8 mg günlük dozda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25'inde SSR gözlenmiş olup, başlangıca kadar medyan süresi 50 gündür. En yaygın bildirilen SSR olayları korioretinopati (% 9), retina dekolmanı (% 6) ve retinal pigment epiteli dekolmanıdır (% 6). SSR gelişen hastaların çoğunda (% 70) anormal Amsler grit test sonuçları tespit edilmiştir. Klinik çalışmalarda SSR çoğunlukla doz değişikliğiyle modifiye edilmiş ve hastaların % 9'unda dozun kesilmesine, % 14'ün dozun azaltılmasına neden olmuştur. Hastaların % 3'ü, SSR nedeniyle BALVERSA tedavisini bırakmıştır. Hastaların % 53'ünde göz kuruluğu (% 20) ve bulanık görme (% 17) dahil olmak üzere SSR dışında oküler bozuklular meydana gelmiştir.
Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve eğer mümkünse optik koherans tomografisi (OKT) kullanılarak göz bozuklukları yönünden taranmalıdır. Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik görülmesi halinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir.
Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici, kayganlaştırıcı göz jelleri veya merhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu halinde, değerlendirme için hasta bir göz uzmanına (optometrist veya oftalmolog) sevk edilmelidir.
Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici
aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.
BALVERSA tedavisine başlandıktan sonraki 14 ila 21 gün içinde fosfat konsantrasyonları değerlendirilmeli ve sonrasında aylık olarak izlenmelidir. BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda fosfat konsantrasyonları yükselirse, Tablo 2'deki doz değişikliği kılavuzları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).
Hastalar, BALVERSA ile tedaviye başlanmadan önce Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve eğer mümkünse OKT kullanılarak göz bozuklukları yönünden taranmalıdır. Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir. Anormal bulgu
görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir. Hastalara, hekim ziyaretleri arasında görme bozukluklarını tespit edebilmeleri için Amsler grid testini kendi kendilerine uygulamaları için yönergeler verilmelidir.
Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. Erdafitinibin toplam klirensine CYP2C9 ve CYP3A4'ün katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahmin edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib, plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.
CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörleri
Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini arttıracağı öngörülmektedir. BALVERSA'nın orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciler
CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanılmasının erdafitinib farmakokinetiği üzerindeki etkileri in vivo değerlendirilmemiştir. Güçlü CYP3A4 veya CYP2C9 indükleyicilerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini azaltacağı öngörülmektedir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.
Asit düşürücü ajanlar
Erdafitinib, 1 ila 7.4 pH aralığında yeterli çözünürlük sergiler. Asit düşürücü ajanların (örn. anti asitler, H-antagonistleri veya proton pompası inhibitörleri) erdafitinibin biyoyararlanımını etkilemesi beklenmez.
Taşıyıcıları etkileyen ilaçlar
Erdafitinib P-gp'nin substratıdır ancak BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'in değildir. P-gp inhibitörlerinin erdafitinib PK'sini klinik olarak anlamlı biçimde etkilemesi beklenmez.
Sevelamer
Sevelamer alan hastalarda erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık meydana
gelmemiştir (kalsiyum dışı, fosfat temizleyici).
İlaç metabolize edici enzimler
Erdafitinib in vitro ortamda CYP3A4'ün zamana bağlı bir inhibitörü ve indükleyicisidir. Erdafitinibin duyarlı bir CYP3A4 substratı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda diğer majör CYP izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir.
İlaç taşıyıcıları
Erdafitinib in vitro ortamda OCT2 ve P-Glikoproteinin (P-gp) bir inhibitörüdür. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE1 veya MATE-2K'yi inhibe etmez.
Tablo 5'de listelenen ilaçlarda ilaç etkileşim çalışmaları veya etkileşimin beklenen şiddeti ve ciddiyeti nedeniyle potansiyel etkileşimler baz alınmıştır.
İlaç İsmi | Kanıt Kaynağı | Etki | Klinik açıklama |
Aşağıdakiler gibi orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerin erdafitinib üzerindeki etkisi: | |||
Flukonazol (orta düzeyde etkili CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) | CT | a†‘ erdafitinib maruziyeti oran (% 90 GA) % 148'dir (120, 182) İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir. | Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörlerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Orta düzeyde etkili bir CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte uygulanmasından kaçınılamıyorsa, advers reaksiyonlar yakından izlenmeli,Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2.). |
İtrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü) | CT | a†‘ erdafitinib maruziyeti İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir. |
Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kesilirse, ilaçla ilişkili toksisite olmaması halinde BALVERSA dozu ayarlanabilir. |
Aşağıdakiler gibi CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerin erdafitinib üzerindeki etkisi: | |||
Rifampin (güçlü CYP3A4 indükleyicisi ve orta dereceli CYP2C9 indükleyicisi) | T | a†“ erdafitinib maruziyeti
Aktivitede azalmaya neden olabilir. | Birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir. BALVERSA orta dereceli bir CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyici ile birlikte uygulanacaksa, advers reaksiyonlar ve serum fosfatın klinik izlemi ışığında doz dikkatli bir şekilde 9 mg'ye çıkarılabilir. İndükleyici kesilirse, BALVERSA dozu tolere edilen şekilde ayarlanabilir. |
Erdafitinibin aşağıdaki gibi CYP3A4 substratları üzerindeki etkisi: | |||
Alprazolam, Siklosporin, Dihidroergotamin | T | CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonu değişebilir. | BALVERSA ile dar terapötik indeksi olan duyarlı CYP3A4 substratlarının birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. |
Erdafitinibin aşağıdaki gibi OCT2 substratları üzerindeki etkisi: | |||
Metformin | T | OCT2 substratının | OCT2 substratı olmayan alternatif |
Ciçin ortalama oran (% 90 GA) % 121'dir (99,9, 147)
EAAaˆž için ortalama
Ciçin ortalama oran (% 90 GA) % 105'tir (86,7, 127)
EAAaˆž için ortalama oran (% 90 GA) % 134'tür (109, 164)
|
| plazma konsantrasyonu değişebilir. | tedaviler düşünülmelidir. |
Erdafitinibin aşağıdakiler gibi P-Glikoprotein (P-gp) substratları üzerindeki etkisi: | |||
Digoksin | T | P-gp substratlarının sistemik maruziyeti artabilir. | Oral dar terapötik indeksi P-gp substratları, etkileşim potansiyelini mimimuma indirmek için, erdafitinibden en az 6 saat önce veya sonra alınmalıdır. |
Açıklama: CT= Klinik Çalışma; T=Teorik (simülasyon) BALVERSA aç veya tok karnına uygulanabilir.
İlaç-bitkisel ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır.
Sarı kantaron güçlü bir CYP3A indükleyicisi olduğu için eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Laboratuvar testleriyle etkileşimler gösterilmemiştir.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Erdafitinibe ait pediyatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilik verisi yoktur.
BALVERSA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
BALVERSA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara BALVERSA ile tedavi öncesi ve sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar yüksek düzeyde etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkek hastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi (örn. kondom) kullanmalı ve BALVERSA ile tedavi sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar sperm bağışlamamalı veya saklamamalıdır.
BALVERSA ile tedaviye başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara yüksek duyarlılıklı tayini olan bir gebelik testi yapılması önerilir.
BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.
Erdafitinible ilgili riske ilişkin bilgi veren insan verileri yoktur. Gebe sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erdafitinib maternal toksisiteye yol açmazken embriyo-fetal toksik ve teratojeniktir.
Hayvanlarla yapılan çalışmalar ve etki mekanizması doğrultusunda, BALVERSA gebe kadınlara
uygulandığında fetal zarara yol açabilir.
BALVERSA gebelik sırasında kullanılırsa ya da hasta BALVERSA alırken hamile kalırsa, fetüs için potansiyel risk açısından hasta bilgilendirilmeli ve hastanın klinik ve terapötik seçenekleri hastayla tartışılmalıdır. Hastaya BALVERSA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar gebe kalırsa veya gebelikten şüphe edilirse, doktoruyla iletişime geçmesi söylenmelidir.
Erdafitinibin anne sütüne geçip geçmediğine, BALVERSA'nın anne sütü alan bebeklerdeki etkilerine veya süt üretimine etkilerine ilişkin bilgi yoktur. Anne sütü alan bebeklerde BALVERSA'nın ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara BALVERSA tedavisi sırasında ve son BALVERSA dozundan sonraki 3 ay boyunca emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.
BALVERSA'nın fertilite üzerindeki etkilerine dair insan verileri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar ışığında, BALVERSA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fertiliteyi bozabilir.
Erdafitinibin araç sürme ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerini ortaya koyan herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak FGFR inhibitörleriyle ve BALVERSA tedavisiyle santral seröz retinopati veya keratit gibi göz bozuklukları bildirilmiştir. Hastalarda görmelerini etkileyen semptomlar meydana gelirse, etkiler ortadan kaybolana kadar araç sürmemeleri veya makine kullanmamaları önerilir.
BALVERSA'nın güvenliliği, Faz 2 Çalışma BLC2001'de 87 hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda en az bir tedaviyle birlikte ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. En yaygın bildirilen TEAE'ler (≥ % 20) hiperfosfatemi, stomatit, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, disguzi, deride kuruluk, yorgunluk, konstipasyon, alopesi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, asteni, mide bulantısı, onikoliz, göz kuruluğu ve anemidir. Hastaların % 41'inde ciddi TEAE'ler meydana gelmiş olup, buna hastaların % 10'unda görülen göz bozuklukları dahildir. 3. Derece TEAE'ler hastaların % 67'sinde bildirilmiştir. En yaygın 3-4. Derece advers reaksiyonlar (≥ % 2) şunlardır: stomatit, tırnak distrofisi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, paronişi, tırnak bozukluğu, keratit, onikoliz ve hiperfosfatemidir.
Hastaların sırasıyla % 68 ve % 53'ünde TEAE'ler nedeniyle doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir. En yaygın olarak doz değişikliklerine neden olan TEAE'ler (kesinti veya azaltma) hiperfosfatemi, stomatit, göz bozuklukları ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur.
1 hastada ölümle sonuçlanan akut miyokard enfarktüsü advers olayı meydana gelmiştir.
Klinik çalışmalar çok spesifik koşullarda gerçekleştirildiğinden, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları, uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir ve bir başka ilaçla yapılan klinik çalışmalardaki oranlarla kıyaslanmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen
advers reaksiyon bilgileri, ilaçla ilişkili advers olayların tespit edilmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.
Aşağıda tanımlanan güvenlilik verileri, Çalışma BLC2001'de BALVERSA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Bu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, tümörlerinde FGFR2 veya FGFR3 gen füzyonları veya FGFR3 gen mutasyonları olan ve 12 aylık neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere daha önceki en az bir basamak kemoterapi sırasında hastalık progresyonu meydana gelmiş 87 hastanın dahil edildiği bir Faz 2 çalışmadır. Hastalar, fosfat konsantrasyonları 1. kür, 14. günde < 5,5 mg/dL olan hastalarda 9 mg'a doz artışı ile, günde bir kez, oral yoldan 8 mg BALVERSA ile tedavi edilmişlerdir. Medyan tedavi süresi 5,3 aydı (aralık: 0-17 ay).
Tablo 6'da Çalışma BLC2001'de günde bir kez 8 mg BALVERSA ile tedavi edilen hastaların ≥
% 10'unda bildirilen TEAE'ler verilmiştir.
Sıklıklar; çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda ilgili olduğu yerde azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.
MedDRA sistem organ sınıfı (SOS) | Günlük 8 mg (n = 87) | ||||
Advers reaksiyon | Sıklık | Tüm dereceler (%) | Sıklık | Derece 3a€“ 4 (%) | |
Enfeksiyon ve enfestasyonlar | Paronişi | Çok yaygın | 15 (% 17) | Yaygın | 3 (% 3) |
İdrar yolları enfeksiyonları | Çok yaygın | 15 (% 17) | Yaygın | 5 (% 6) | |
Konjonktivit | Çok yaygın | 10 (% 11) | Görülmemektedir | 0 | |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Anemi | Çok yaygın | 17 (% 19) | Yaygın | 4 (% 5) |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Hiperfosfatemi | Çok yaygın | 66 (% 76) | Yaygın | 1 (% 1) |
İştahsızlık | Çok yaygın | 33 (% 38) | Görülmemektedir | 0 | |
Hiponatremi* | Çok yaygın | 10 (% 11) | Çok yaygın | 9 (% 10) | |
Hipomagneze- mi | Çok yaygın | 9 (% 10) | Görülmemektedir | 0 | |
Sinir sistemi hastalıkları | Disgüzi | Çok yaygın | 32 (% 37) | Yaygın | 1 (% 1) |
Göz hastalıkları | Göz kuruluğu | Çok yaygın | 17 (% 19) | Yaygın | 1 (% 1) |
Bulanık görme | Yaygın | 15 (% 17) | Görülmemektedir | 0 | |
Gözyaşı salgısında artış | Çok yaygın | 9 (% 10) | Görülmemektedir | 0 | |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | Orofaringeal ağrı | Çok yaygın | 10 (% 11) | Yaygın | 1 (% 1) |
Gastrointestinal hastalıklar | Stomatit | Çok yaygın | 49 (% 56) | Yaygın | 8 (% 9) |
Diyare | Çok yaygın | 41 (% 47) | Yaygın | 2 (% 2) | |
Ağız kuruluğu | Çok yaygın | 39 (% 45) | Görülmemektedir | 0 | |
| Kabızlık | Çok yaygın | 24 (% 28) | Yaygın | 1 (% 1) |
Bulantı | Çok yaygın | 18 (% 21) | Yaygın | 1 (% 1) | |
Kusma | Çok yaygın | 11 (% 13) | Yaygın | 2 (% 2) | |
Dispepsi | Çok yaygın | 10 (% 11) | Görülmemektedir | 0 | |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Deride kuruluk | Çok yaygın | 30 (% 34) | Görülmemektedir | 0 |
Alopesi | Çok yaygın | 23 (% 26) | Görülmemektedir | 0 | |
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu | Çok yaygın | 23 (% 26) | Yaygın | 5 (% 6) | |
Onikoliz | Çok yaygın | 17 (% 19) | Yaygın | 1 (% 1) | |
Tırnak distrofisi | Çok yaygın | 12 (% 14) | Yaygın | 4 (% 5) | |
Tırnakta renk değişimi | Çok yaygın | 10 (% 11) | Görülmemektedir | 0 | |
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları | Ekstremitelerde ağrı | Çok yaygın | 11 (% 13) | Görülmemektedir | 0 |
Böbrek ve idrar hastalıkları | Hematüri | Çok yaygın | 10 (% 11) | Yaygın | 2 (% 2) |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları | Yorgunluk | Çok yaygın | 29 (% 33) | Yaygın | 2 (% 2) |
Asteni | Çok yaygın | 20 (% 23) | Yaygın | 7 (% 8) | |
Pireksi | Çok yaygın | 12 (% 14) | Görülmemektedir | 0 | |
Periferik ödem | Çok yaygın | 9 (% 10) | Yaygın | 1 (% 1) | |
Araştırmalar | Alanin amino- transferaz artışı | Çok yaygın | 15 (% 17) | Yaygın | 1 (% 1) |
Kilo kaybı | Çok yaygın | 14 (% 16) | Görülmemektedir | 0 | |
Kan kreatini artışı | Çok yaygın | 10 (% 11) | Görülmemektedir | 0 |
Not: *En az 1 hastada 4. derece advers olay meydana geldiğini gösterir.
BLC2001 ve diğer çalışmalarda BALVERSA uygulaması ile aşağıdaki advers reaksiyonlar (AR)
bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25'inde SSR advers reaksiyonları bildirilmiştir. SSR'ye koryoretinopati, retina dekolmanı, maküler retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal ödem, retinopati ve vitreus dekolmanı dahildir (bkz. Bölüm 4.4.).
Hastaların % 56'sında tırnak hastalıkları bildirilmiş olup bunlara onikoliz, paronişi, tırnak distrofisi, tırnakta renk değişimi, onikalji, tırnakta bombeleşme, onikoklasi, tırnak yatağında kanama ve tırnakta rahatsızlık dahildir. Tırnak hastalıkları insidansı, artan maruziyetle birlikte artış göstermiştir. Herhangi bir derece tırnak hastalığına kadar olan medyan süre 63 gündür.
Hastaların %52'sinde deri hastalıkları bildirilmiştir ve bunlara deride kuruluk ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prürit, deride fissürler, egzama, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonları, kseroderma, deri atrofisi, nummular egzama ve deri toksisitesi dahildir. Herhangi bir derecede deri hastalığına kadar olan medyan süresi 37 gündü.
BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda, fosfat konsantrasyonlarındaki artışlar beklenen bir laboratuvar anormalliğidir (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların %76'sında advers olay olarak hiperfosfatemi bildirilmiştir. Hiçbir hiperfosfatemi olayı ciddi olay olarak bildirilmemiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı için medyan başlangıç süresi 20 gündü. Ortalama fosfat yükselmeleri, BALVERSA tedavisinin başlamasından yaklaşık 6 hafta sonra pik düzeye erişmiş ve yaklaşık 5. ayda 4,5 mg/dL'nin altına düşmüştü.
BALVERSA alan hastaların %10'undan azında bildirilen klinik olarak anlamlı advers
reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:
dekolmanı, retinal ödem, kseroftalmi, retinopati, ülseratif keratit, vitreus dekolmanı
Tablo 7'de BLC2001 çalışmasındaki laboratuvar anormallikleri verilmiştir.
| 8 mg (N=86) | |
Laboratuvar Anormalliği | Tüm Dereceler (%) | Derece 3a€“4 (%) |
Hematoloji |
|
|
Anemi | 35 | 3 |
Trombositopeni | 19 | 1 |
Lökopeni | 17 | 0 |
Nötropeni | 10 | 2 |
Kimya |
|
|
Hiperfosfatemi | 76 | 1 |
Kreatinin artışı | 52 | 5 |
Alanin aminotransferaz artışı | 41 | 1 |
Alkalen fosfataz artışı | 41 | 1 |
Hiponatremi | 40 | 16 |
Hipoalbüminemi | 37 | 0 |
Aspartat aminotransferaz artışı | 30 | 0 |
Hipomagnezemi | 30 | 1 |
Hipofosfatemi | 24 | 9 |
Hiperkalsemi | 22 | 3 |
Hiperkalemi | 16 | 0 |
Hipoglisemi | 10 | 0 |
3. Derece hiperfosfatemi 9 mg/dl < PO< 10 mg/dl olarak tanımlanmıştır; 4. derece hiperfosfatemi PO>10 mg/dl veya 3. derece hipokalsemi ile başlangıç renal fonksiyonunda anlamlı alterasyon olarak tanımlanmıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).