BALVERSA 4 mg film kaplý tablet (28 tablet) Klinik Özellikler

Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.

[ 3 January  2023 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    BALVERSA lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, ECOG performans durumu 0-2 olan;

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    BALVERSA ile tedavi, antikanser ajanların kullanımında deneyimli uzman doktorlar tarafından reçete edilmeli ve yönetilmelidir.

    BALVERSA reçete edilmeden önce, valide edilmiş bir testle hastalarda duyarlı FGFR2 veya

    FGFR3 gen alterasyonlarının olduğu doğrulanmalıdır.

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Pozoloji:

    BALVERSA için önerilen başlangıç dozu günde bir kez oral olarak 8 mg'dır. BALVERSA tedavisine başlandıktan 14 ila 21 gün sonra değerlendirilerek, serum fosfat seviyeleri ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez olacak şekilde dozu 9 mg'a yükseltilir.

    Serum fosfat konsantrasyonuna göre doz artışı

    Tedaviye başlandıktan sonraki 14. ve 21. günler arasında serum fosfat konsantrasyonları değerlendirilir. Serum fosfat konsantrasyonu < 5,5 mg/dL ise ve ilaçla ilişkili toksisite yoksa, BALVERSA dozu günde bir kez 9 mg'a yükseltilir. Serum fosfat düzeylerine bağlı olarak, serum fosfat düzeylerini değiştiren ajanların ilk doz artış periyodu öncesinde BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

    Uygulama şekli:

    Film kaplı tabletler, oral kullanım içindir.

    Tabletler, her gün hemen hemen aynı saatte, aç ya da tok karnına ve bütün halde yutulmalıdır.

    (bkz. Bölüm 5.2.)

    BALVERSA aldıktan sonra herhangi bir zamanda kusma meydana gelirse, bir sonraki doz planlanmış sonraki zamanında alınmalıdır.

    Tedaviye hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir.

    Doz değişiklikleri

    Olası doz azaltmaları ve advers reaksiyonların kontrolü için bkz. Tablo 1-4.

    Tablo 1: BALVERSA doz azaltma planı

    Doz

    1. doz azaltma

    2. doz azaltma

    3. doz azaltma

    4. doz azaltma

    5. doz azaltma

    9 mg

    a†’

    8 mg

    6 mg

    5 mg

    4 mg

    Tedavi durdurulur.

    8 mg

    a†’

    6 mg

    5 mg

    4 mg

    Tedavi durdurulur.

    Serum fosfat konsantrasyonunda yükselme, BALVERSA'nın beklenen bir etkisidir. Bu nedenle, tedaviye başlandıktan sonra 14. ve 21. günler arasında yapılan serum fosfat değerlendirmesinin ardından, hastaların serum fosfat konsantrasyonları aylık olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1.). Tüm hastalar için fosfat tüketimi günlük 600-800 mg ile sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

    BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda yükselen fosfat konsantrasyonları için (≥ 7,0 mg/dL) Tablo 2'deki doz değişikliği kılavuzları takip edilir ve kalsiyum içermeyen bir fosfat bağlayıcının tedaviye eklenmesi (örn. sevelamer karbonat) düşünülmelidir.

    Tablo 2: Kademeli olarak doz arttırılmasının ardından BALVERSA ile serum fosfat

    konsantrasyonlarına göre önerilen doz değişiklikleri

    Serum fosfat konsantrasyonu

    BALVERSA Doz Yönetimi

    < 6,9 mg/dL

    (< 2,2 mmol/L)

    BALVERSA'ya mevcut dozla devam edilir.

    7,0-9,0 mg/dL

    BALVERSA tedavisi durdurulur ve fosfat konsantrasyonu <

    (2,3-2,9 mmol/L)

    5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirilir. BALVERSA'ya aynı doz düzeyinde tekrar başlanır. Dirençli hiperfosfatemi için doz azaltma yapılabilir.

    >9,0 mg/dL

    (>2,9 mmol/L)

    BALVERSA tedavisi 28 güne kadar durdurulur ve konsantrasyon < 5,5 mg/dL'ye (veya başlangıç değerine) dönene kadar fosfat konsantrasyonları haftalık olarak tekrar değerlendirilir. Ardından mevcut doz düzeyinin bir altındaki dozla BALVERSAye tekrar başlanır.

    >10,0 mg/dL

    (>3,2 mmol/L) ve/veya renal fonksiyonda anlamlı değişiklik ya da 3. derece hipokalsemi

    BALVERSA tedavisi durdurulur ve düzey < 5,5 mg/dL'ye dönene kadar haftalık olarak tekrar değerlendirmeler yapılır. Ardından mevcut doz düzeyinin 2 altındaki dozla BALVERSA'ya tekrar başlanır.

    Göz bozukluğu kontrolü

    Santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı (SSR/RPED) dahil olmak üzere, BALVERSA uygulamasıyla oküler bozukluklar meydana gelebilir. BALVERSA tedavisine başlanmadan önce, Amsler grid testi, fundoskopi, görme keskinliği ve varsa optik koherans tomografisi (OKT) dahil olmak üzere bir başlangıç oftalmolojik muayenesi yapılır (bkz. Bölüm 4.4.). Bunun ardından hastalar Amsler grid testi kullanılarak aylık olarak muayene edilir ve anormal bulgu görülmesi veya görmede herhangi bir anormallik olması halinde Tablo 3'teki kılavuzlar takip edilir.

    Göz kuruluğunu önlemek ve tedavi etmek üzere, uyanık olunan saatlerde en az 2 saatte bir uygulanacak şekilde yapay gözyaşı, nemlendirici veya kayganlaştırıcı göz jelleri veya merhemleri kullanılır. Tedaviyle ilişkili şiddetli göz kuruluğu, bir göz uzmanı (optometrist veya oftalmolojist) tarafından değerlendirilmelidir.

    Tablo 3: BALVERSA kullanımı ile göz bozukluklarının tedavisine ilişkin kılavuz

    Şiddet Derecelendirmesi

    BALVERSA Doz Yönetimi

    1. Derece:

    Asemptomatik veya hafif semptomlar; sadece klinik veya tanısal gözlemler veya anormal Amsler grid testi.

    Oftalmolojik muayene (OM) için sevk edilir. 7 gün içinde bir OM yapılamıyorsa, OM yapılana kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. Oftalmolojik muayene sırasında ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi kanıtı tespit edilmezse, BALVERSA tedavisine aynı doz düzeyinde devam edilir.

    Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSR/RPED), rahatsızlık geçene kadar BALVERSA tedavisi durdurulur. OM'de 4 hafta içinde reversibl ise, bir sonraki düşük dozdan tedaviye devam edilir.

    Bir ay süreyle nüks yönünden takip edilir. Nüks yoksa, dozun tekrar yükseltilmesi düşünülür.

    2. Derece:

    Orta dereceli; yaşa uygun, aletli günlük yaşam aktivitelerini kısıtlayıcı.

    Derhal BALVERSA kesilir ve bir oftalmolojik muayene için sevk yapılır.

    Oftalmolojik muayenede ilaçla ilişkili kornea veya retina patolojisi görülmezse, iyileşene kadar BALVERSA'ya ara verilir. Ardından bir sonraki düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir.

    Oftalmolojik muayene sonucunda keratit veya retinal anormallik tanısı konursa (yani SSR/RPED), rahatsızlık geçene kadar BALVERSA tedavisine ara verilir.

    Oftalmolojik muayeneden sonraki 4 hafta içinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), bir sonraki düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila 2 haftada bir nüks yönünden takip edilir.

    3. Derece:

    Şiddetli veya tıbbi olarak anlamlı ancak görme açısından acil bir tehdit teşkil etmeyen, günlük öz bakım yaşam aktivitilerini kısıtlayan.

    İyileşene kadar BALVERSA derhal kesilir.

    4 hafta içerisinde iyileşirse (tam iyileşme ve asemptomatik), 2 düzey

    daha düşük dozda BALVERSA'ya devam edilir. Bir ay boyunca 1 ila

    2 haftada bir nüks yönünden takip edilir. Nüks varsa, BALVERSA'nın kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

    4. Derece:

    Görmeyi tehdit eden

    sonuçlar; körlük (20/200 veya daha kötü).

    BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

    Santral seröz retinopatinin (SSR) tanı ve tedavisinde yardımcı olacak eğitim materyalleri, üretici aracılığıyla sağlık çalışanları için temin edilebilir.

    Diğer advers reaksiyonlar için doz değişikliği

    Tablo 4: BALVERSA kullanımı ile ortaya çıkan diğer advers reaksiyonlar için önerilen doz

    değişiklikleri

    Advers Reaksiyonun

    Şiddeti

    BALVERSA Doz Yönetimi

    1. Derece

    Mevcut dozda devam edilir.

    2. Derece

    Mevcut dozda devam edilir.

    3. Derece

    BALVERSA'ya ara verilir.

    ≤1. Derece veya başlangıca döndüğünde, BALVERSA'ya 1 düşük

    doz düzeyinden tekrar başlanır.

    4. Derece

    BALVERSA kalıcı olarak kesilmelidir.

    Unutulan Doz

    Bir BALVERSA dozu unutulursa, aynı gün içinde, mümkün olan en kısa sürede alınabilir. Bir sonraki gün normal günlük doz ile BALVERSA'ya devam edilir. Unutulan dozları telafi etmek için ekstra tablet alınmamalıdır. Eğer BALVERSA'yı aldıktan sonra kusma meydana gelirse, sonraki doz planlanan bir sonraki doz zamanında alınmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Karaciğer yetmezliği:

    Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizleri doğrultusunda, hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda (Ulusal Kanser Enstitüsü Kriterlerine göre) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2.). Orta ila şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veri yoktur ya da olan veriler sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

    Böbrek yetmezliği:

    Popülasyon farmakokinetiği analizleri doğrultusunda, hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ila orta dereceli böbrek işlev bozukluğu olan hastalar için (eGFR-MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

    Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş):

    Pediatrik kullanımına ilişkin onaylı endikasyon bilgisi mevcut değildir.

    Sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında, önerilen maksimum klinik dozda insan maruziyetinden daha az maruziyetlerde kemik ve dişlerde toksisiteler gözlenmiştir (bkz. Genel Toksikoloji). İki türde de birçok kemikte kondroid displazi/metaplazi ve anormal/düzensiz dentini içeren diş anormallikleri rapor edilmiştir. Sıçanlarda odontoblastların renk değişikliği ve dejenerasyonu rapor edilmiştir.

    Geriatrik popülasyon (≥ 65 yaş):

    BLC2001 çalışmasında BALVERSA ile tedavi edilen 87 hastanın 53'ü 65 yaş ve üstüydü. Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar için herhangi bir spesifik doz ayarlaması gerekli görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.2.).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    BALVERSA ilaç dışı içerik maddeleri veya ilaç kabının bileşenleri dahil olmak üzere, bu ilaca veya ilacın formülasyonundaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1.).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Genel

    BALVERSA almadan önce hastaların duyarlı FGFR gen alterasyonları olduğu, onaylanmış bir testle doğrulanmalıdır. Çalışma BLC2001'e kaydedilen hastalarda tümör dokularında aşağıdaki gen alterasyonlarından en az birinin doğrulanması gereklidir:

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. Erdafitinibin toplam klirensine CYP2C9 ve CYP3A4'ün katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahmin edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib, plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.

    CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörleri

    Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini arttıracağı öngörülmektedir. BALVERSA'nın orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

    CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyiciler

    CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanılmasının erdafitinib farmakokinetiği üzerindeki etkileri in vivo değerlendirilmemiştir. Güçlü CYP3A4 veya CYP2C9 indükleyicilerinin birlikte uygulanmasının erdafitinibin kararlı durum maruziyetini azaltacağı öngörülmektedir. Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

    Asit düşürücü ajanlar

    Erdafitinib, 1 ila 7.4 pH aralığında yeterli çözünürlük sergiler. Asit düşürücü ajanların (örn. anti asitler, H-antagonistleri veya proton pompası inhibitörleri) erdafitinibin biyoyararlanımını etkilemesi beklenmez.

    Taşıyıcıları etkileyen ilaçlar

    Erdafitinib P-gp'nin substratıdır ancak BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'in değildir. P-gp inhibitörlerinin erdafitinib PK'sini klinik olarak anlamlı biçimde etkilemesi beklenmez.

    Sevelamer

    Sevelamer alan hastalarda erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık meydana

    gelmemiştir (kalsiyum dışı, fosfat temizleyici).

    İlaç metabolize edici enzimler

    Erdafitinib in vitro ortamda CYP3A4'ün zamana bağlı bir inhibitörü ve indükleyicisidir. Erdafitinibin duyarlı bir CYP3A4 substratı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda diğer majör CYP izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir.

    İlaç taşıyıcıları

    Erdafitinib in vitro ortamda OCT2 ve P-Glikoproteinin (P-gp) bir inhibitörüdür. Erdafitinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, MATE1 veya MATE-2K'yi inhibe etmez.

    Tablo 5'de listelenen ilaçlarda ilaç etkileşim çalışmaları veya etkileşimin beklenen şiddeti ve ciddiyeti nedeniyle potansiyel etkileşimler baz alınmıştır.

    Tablo 5 - Gösterilmiş veya Potansiyel İlaç-İlaç Etkileşimleri

    İlaç İsmi

    Kanıt Kaynağı

    Etki

    Klinik açıklama

    Aşağıdakiler gibi orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerin erdafitinib üzerindeki etkisi:

    Flukonazol (orta düzeyde

    etkili CYP2C9 ve CYP3A4

    inhibitörü)

    CT

    a†‘ erdafitinib maruziyeti

    oran (% 90 GA)

    %148'dir (120, 182)

    İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir.

    Güçlü CYP2C9 veya CYP3A4 inhibitörlerinin BALVERSA ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

    Orta düzeyde etkili bir CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte uygulanmasından kaçınılamıyorsa, advers reaksiyonlar yakından izlenmeli,Tablo 4'te önerilen biçimde

    BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

    İtrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü ve P-gp inhibitörü)

    CT

    a†‘ erdafitinib maruziyeti

    İlaçla ilişkili toksisitede artışa neden olabilir.

    Orta düzeyde etkili CYP2C9 veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kesilirse, ilaçla ilişkili toksisite olmaması halinde BALVERSA dozu ayarlanabilir.

    Aşağıdakiler gibi CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyicilerin erdafitinib üzerindeki etkisi:

    Rifampin (güçlü CYP3A4 indükleyicisi ve orta dereceli CYP2C9

    indükleyicisi)

    T

    a†“ erdafitinib maruziyeti

    Aktivitede azalmaya neden olabilir.

    Birlikte uygulanmasından kaçınılmalı ve enzim indükleme potansiyeli olmayan veya minimal düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

    BALVERSA orta dereceli bir CYP2C9 veya CYP3A4 indükleyici ile birlikte uygulanacaksa, advers reaksiyonlar ve serum fosfatın klinik izlemi ışığında doz dikkatli bir şekilde 9 mg'ye çıkarılabilir.

    İndükleyici kesilirse, BALVERSA dozu tolere edilen şekilde ayarlanabilir.

    Erdafitinibin aşağıdaki gibi CYP3A4 substratları üzerindeki etkisi:

    Alprazolam, Siklosporin, Dihidroergotamin

    T

    CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonu değişebilir.

    BALVERSA ile dar terapötik indeksi olan duyarlı CYP3A4 substratlarının birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

    Erdafitinibin aşağıdaki gibi OCT2 substratları üzerindeki etkisi:

    Metformin

    T

    OCT2 substratının plazma konsantrasyonu değişebilir.

    OCT2 substratı olmayan alternatif

    tedaviler düşünülmelidir.

    Erdafitinibin aşağıdakiler gibi P-Glikoprotein (P-gp) substratları üzerindeki etkisi:

    Digoksin

    T

    P-gp substratlarının sistemik maruziyeti artabilir.

    Oral dar terapötik indeksi P-gp substratları, etkileşim potansiyelini mimimuma indirmek için, erdafitinibden en az 6 saat önce veya sonra alınmalıdır.

    Açıklama: CT= Klinik Çalışma; T=Teorik (simülasyon) BALVERSA aç veya tok karnına uygulanabilir.

    İlaç-bitkisel ilaç etkileşimleri araştırılmamıştır.

    Sarı kantaron güçlü bir CYP3A indükleyicisi olduğu için eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

    Laboratuvar testleriyle etkileşimler gösterilmemiştir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Erdafitinibe ait pediyatrik popülasyonda klinik etkililik ve güvenlilik verisi yoktur.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi: D

    BALVERSA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

    BALVERSA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) BALVERSA gebelikte ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kullanılmamalıdır.

    Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara BALVERSA ile tedavi öncesi ve sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar yüksek düzeyde etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Erkek hastalar etkili bir doğum kontrol yöntemi (örn. kondom) kullanmalı ve BALVERSA ile tedavi sırasında ve son dozdan 3 ay sonrasına kadar sperm bağışlamamalı veya saklamamalıdır.

    BALVERSA ile tedaviye başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalara yüksek duyarlılıklı tayini olan bir gebelik testi yapılması önerilir.

    Gebelik dönemi

    BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

    Erdafitinible ilgili riske ilişkin bilgi veren insan verileri yoktur. Gebe sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erdafitinib maternal toksisiteye yol açmazken embriyo-fetal toksik ve teratojeniktir.

    Hayvanlarla yapılan çalışmalar ve etki mekanizması doğrultusunda, BALVERSA gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara yol açabilir.

    BALVERSA gebelik sırasında kullanılırsa ya da hasta BALVERSA alırken hamile kalırsa, fetüs için potansiyel risk açısından hasta bilgilendirilmeli ve hastanın klinik ve terapötik seçenekleri hastayla tartışılmalıdır. Hastaya BALVERSA tedavisi sırasında ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar gebe kalırsa veya gebelikten şüphe edilirse, doktoruyla iletişime geçmesi söylenmelidir.

    Laktasyon dönemi

    Erdafitinibin anne sütüne geçip geçmediğine, BALVERSA'nın anne sütü alan bebeklerdeki etkilerine veya süt üretimine etkilerine ilişkin bilgi yoktur. Anne sütü alan bebeklerde BALVERSA'nın ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara BALVERSA tedavisi sırasında ve son BALVERSA dozundan sonraki 3 ay boyunca emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    BALVERSA'nın fertilite üzerindeki etkilerine dair insan verileri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar ışığında, BALVERSA çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fertiliteyi bozabilir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Erdafitinibin araç sürme ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerini ortaya koyan herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak FGFR inhibitörleriyle ve BALVERSA tedavisiyle santral seröz retinopati veya keratit gibi göz bozuklukları bildirilmiştir. Hastalarda görmelerini etkileyen semptomlar meydana gelirse, etkiler ortadan kaybolana kadar araç sürmemeleri veya makine kullanmamaları önerilir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Advers Reaksiyonların Genel Özeti

    BALVERSA'nın güvenliliği, Faz 2 Çalışma BLC2001'de 87 hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalarda en az bir tedaviyle birlikte ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. En yaygın bildirilen TEAE'ler (≥ % 20) hiperfosfatemi, stomatit, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, disguzi, deride kuruluk, yorgunluk, konstipasyon, alopesi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, asteni, mide bulantısı, onikoliz, göz kuruluğu ve anemidir. Hastaların % 41'inde ciddi TEAE'ler meydana gelmiş olup, buna hastaların % 10'unda görülen göz bozuklukları dahildir. 3. Derece TEAE'ler hastaların % 67'sinde bildirilmiştir. En yaygın 3-4. Derece advers reaksiyonlar (≥ % 2) şunlardır: stomatit, tırnak distrofisi, palmar-plantar eritrodistezi sendromu, paronişi, tırnak bozukluğu, keratit, onikoliz ve hiperfosfatemidir.

    Hastaların sırasıyla % 68 ve % 53'ünde TEAE'ler nedeniyle doz kesintileri ve doz azaltma bildirilmiştir. En yaygın olarak doz değişikliklerine neden olan TEAE'ler (kesinti veya azaltma) hiperfosfatemi, stomatit, göz bozuklukları ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromudur.

    1 hastada ölümle sonuçlanan akut miyokard enfarktüsü advers olayı meydana gelmiştir.

    Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları

    Klinik çalışmalar çok spesifik koşullarda gerçekleştirildiğinden, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları, uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir ve bir başka ilaçla yapılan klinik çalışmalardaki oranlarla kıyaslanmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen

    advers reaksiyon bilgileri, ilaçla ilişkili advers olayların tespit edilmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.

    Aşağıda tanımlanan güvenlilik verileri, Çalışma BLC2001'de BALVERSA'ya maruziyeti yansıtmaktadır. Bu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu, tümörlerinde FGFR2 veya FGFR3 gen füzyonları veya FGFR3 gen mutasyonları olan ve 12 aylık neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi dahil olmak üzere daha önceki en az bir basamak kemoterapi sırasında hastalık progresyonu meydana gelmiş 87 hastanın dahil edildiği bir Faz 2 çalışmadır. Hastalar, fosfat konsantrasyonları 1. kür, 14. günde < 5,5 mg/dL olan hastalarda 9 mg'a doz artışı ile, günde bir kez, oral yoldan 8 mg BALVERSA ile tedavi edilmişlerdir. Medyan tedavi süresi 5,3 aydı (aralık: 0-17 ay).

    Tablo 6'da Çalışma BLC2001'de günde bir kez 8 mg BALVERSA ile tedavi edilen hastaların ≥

    % 10'unda bildirilen TEAE'ler verilmiştir.

    Sıklıklar; çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda ilgili olduğu yerde azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

    Tablo 6: BALVERSA ile Tedavi Edilen Hastaların ≥ % 10'unda Bildirilen Tedaviyle Birlikte Ortaya Çıkan Advers Olaylar (Tüm Dereceler)

    MedDRA sistem organ

    sınıfı (SOS)

    Günlük 8 mg (n = 87)

    Advers reaksiyon

    Sıklık

    Tüm dereceler (%)

    Sıklık

    Derece 3a€“

    4 (%)

    Enfeksiyon ve enfestasyonlar

    Paronişi

    Çok yaygın

    15 (% 17)

    Yaygın

    3 (% 3)

    İdrar yolları enfeksiyonları

    Çok yaygın

    15 (% 17)

    Yaygın

    5 (% 6)

    Konjonktivit

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Görülmemektedir

    0

    Kan ve lenf sistemi

    hastalıkları

    Anemi

    Çok yaygın

    17 (% 19)

    Yaygın

    4 (% 5)

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Hiperfosfatemi

    Çok yaygın

    66 (% 76)

    Yaygın

    1 (% 1)

    İştahsızlık

    Çok yaygın

    33 (% 38)

    Görülmemektedir

    0

    Hiponatremi*

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Çok yaygın

    9 (% 10)

    Hipomagneze- mi

    Çok yaygın

    9 (% 10)

    Görülmemektedir

    0

    Sinir sistemi

    hastalıkları

    Disgüzi

    Çok yaygın

    32 (% 37)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Göz hastalıkları

    Göz kuruluğu

    Çok yaygın

    17 (% 19)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Bulanık görme

    Yaygın

    15 (% 17)

    Görülmemektedir

    0

    Gözyaşı salgısında artış

    Çok yaygın

    9 (% 10)

    Görülmemektedir

    0

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Orofaringeal

    ağrı

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Gastrointestinal

    hastalıklar

    Stomatit

    Çok yaygın

    49 (% 56)

    Yaygın

    8 (% 9)

    Diyare

    Çok yaygın

    41 (% 47)

    Yaygın

    2 (% 2)

    Ağız kuruluğu

    Çok yaygın

    39 (% 45)

    Görülmemektedir

    0

    Kabızlık

    Çok yaygın

    24 (% 28)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Bulantı

    Çok yaygın

    18 (% 21)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Kusma

    Çok yaygın

    11 (% 13)

    Yaygın

    2 (% 2)

    Dispepsi

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Görülmemektedir

    0

    Deri ve deri altı doku

    hastalıkları

    Deride kuruluk

    Çok yaygın

    30 (% 34)

    Görülmemektedir

    0

    Alopesi

    Çok yaygın

    23 (% 26)

    Görülmemektedir

    0

    Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu

    Çok yaygın

    23 (% 26)

    Yaygın

    5 (% 6)

    Onikoliz

    Çok yaygın

    17 (% 19)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Tırnak distrofisi

    Çok yaygın

    12 (% 14)

    Yaygın

    4 (% 5)

    Tırnakta renk değişimi

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Görülmemektedir

    0

    Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Ekstremitelerde

    ağrı

    Çok yaygın

    11 (% 13)

    Görülmemektedir

    0

    Böbrek ve idrar

    hastalıkları

    Hematüri

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Yaygın

    2 (% 2)

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

    Yorgunluk

    Çok yaygın

    29 (% 33)

    Yaygın

    2 (% 2)

    Asteni

    Çok yaygın

    20 (% 23)

    Yaygın

    7 (% 8)

    Pireksi

    Çok yaygın

    12 (% 14)

    Görülmemektedir

    0

    Periferik ödem

    Çok yaygın

    9 (% 10)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Araştırmalar

    Alanin amino- transferaz artışı

    Çok yaygın

    15 (% 17)

    Yaygın

    1 (% 1)

    Kilo kaybı

    Çok yaygın

    14 (% 16)

    Görülmemektedir

    0

    Kan kreatini

    artışı

    Çok yaygın

    10 (% 11)

    Görülmemektedir

    0

    Not: *En az 1 hastada 4. derece advers olay meydana geldiğini gösterir.

    BLC2001 ve diğer çalışmalarda BALVERSA uygulaması ile aşağıdaki advers reaksiyonlar (AR)

    bildirilmiştir.

    Santral seröz retinopati (SSR)

    Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 25'inde SSR advers reaksiyonları bildirilmiştir. SSR'ye koryoretinopati, retina dekolmanı, maküler retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal pigment epiteli dekolmanı, retinal ödem, retinopati ve vitreus dekolmanı dahildir (bkz. Bölüm 4.4.).

    Tırnak hastalıkları

    Hastaların % 56'sında tırnak hastalıkları bildirilmiş olup bunlara onikoliz, paronişi, tırnak distrofisi, tırnakta renk değişimi, onikalji, tırnakta bombeleşme, onikoklasi, tırnak yatağında kanama ve tırnakta rahatsızlık dahildir. Tırnak bozukluğu insidansı, artan maruziyetle birlikte artış göstermiştir. Herhangi bir derece tırnak hastalığına kadar olan medyan süre 63 gündür.

    Deri hastalıkları

    Hastaların % 52'sinde deri hastalıkları bildirilmiştir ve bunlara deride kuruluk ve palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prurit, deride fissürler, egzama, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri

    lezyonları, kseroderma, deri atrofisi, nummular egzama ve deri toksisitesi dahildir. Herhangi bir derecede deri hastalığına kadar olan medyan süresi 37 gündü.

    Hiperfosfatemi

    BALVERSA ile tedavi edilen hastalarda, fosfat konsantrasyonlarındaki artışlar beklenen bir laboratuvar anormalliğidir (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda BALVERSA ile tedavi edilen hastaların % 76'sında advers olay olarak hiperfosfatemi bildirilmiştir. Hiçbir hiperfosfatemi olayı ciddi olay olarak bildirilmemiştir. Herhangi bir derecede hiperfosfatemi olayı için medyan başlangıç süresi 20 gündü. Ortalama fosfat yükselmeleri, BALVERSA tedavisinin başlamasından yaklaşık 6 hafta sonra pik düzeye erişmiş ve yaklaşık 5. ayda 4,5 mg/dL'nin altına düşmüştü.

    Daha Az Yaygın Görülen Klinik Çalışma Advers Reaksiyonları

    BALVERSA alan hastaların % 10'undan azında bildirilen klinik olarak anlamlı advers

    reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

    Deri ve deri altı doku hastalıkları: Tırnak bozukluğu, onikalji, prurit, deride fissürler, tırnakta bombeleşme, onikoliz, egzema, hiperkeratoz, deride eksfoliasyon, deri lezyonu

    Göz hastalıkları: Konjonktivit, koryoretinopati, retinal pigment epiteli dekolmanı, keratit, retina

    dekolmanı, retinal ödem, kseroftalmi, retinopati, ülseratif keratit, vitreus dekolmanı

    Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar: Burunda kuruluk

    Genel hastalıklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları: Mukozal kuruluk

    Anormal Laboratuvar Bulguları: Hematolojik, Klinik Kimya ve Diğer Kantitatif Veriler

    Tablo 7'de BLC2001 çalışmasındaki laboratuvar anormallikleri verilmiştir.

    Tablo 7: BALVERSA ile tedavi edilen hastaların ≥ % 10'unda bildirilen Laboratuvar Anormallikleri

    8 mg (N=86)

    Laboratuvar Anormalliği

    Tüm Dereceler (%)

    Derece 3a€“4 (%)

    Hematoloji

    Anemi

    35

    3

    Trombositopeni

    19

    1

    Lökopeni

    17

    0

    Nötropeni

    10

    2

    Kimya

    Hiperfosfatemi

    76

    1

    Kreatinin artışı

    52

    5

    Alanin aminotransferaz artışı

    41

    1

    Alkalen fosfataz artışı

    41

    1

    Hiponatremi

    40

    16

    Hipoalbüminemi

    37

    0

    Aspartat aminotransferaz artışı

    30

    0

    Hipomagnezemi

    30

    1

    Hipofosfatemi

    24

    9

    Hiperkalsemi

    22

    3

    Hiperkalemi

    16

    0

    Hipoglisemi

    10

    0

    3. Derece hiperfosfatemi 9 mg/dl < PO< 10 mg/dl olarak tanımlanmıştır; 4. derece hiperfosfatemi PO>10 mg/dl veya 3. derece hipokalsemi ile başlangıç renal fonksiyonunda anlamlı alterasyon olarak tanımlanmıştır.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi