5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AF10

Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif Irifosfat (TP) formuna fosforillenir. İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz iç in entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 µM'dir. Entekavir-KP α, β ve δ selüler polimerazlann zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 µM'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya γ polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki> 160 µM).

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 µM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir'in LVD dirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0,026 µM'dir (0,010- 0,059 µM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite

görülmemiştir (EC50 değeri >10 µM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençli mutasyonlan kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ila >10µM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M 184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M 184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti- HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, Cmaks değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti- HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtTI84, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkla sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1.000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolajik yanıtiara dayalı olarak yararı

gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda ≥2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri nonnal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA ≤9.0 log 10 kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile birliktedir (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

	Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV 0,5 mg	Günde bir kere LVD 100 mg	Günde bir kere ETV 0,5 mg	Günde bir kere LVD 100 mg
n	314a	314a	296a	287a
Histolojik iyileşme	%72*	%62	%70*	%61
lshak fibröz skorunda iyileşme	%39	%35	%36	%38
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%8	%10	%12	%15
n	354	355	325	313
Viral yük azalması (logkopya/ml)	-6,86*	-5,39	-5,04	-4,53
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre	%67*	%36	%90	%72

ALT nornalizasyonu (≤1 kat NÜS)	%68*	%60	%78*	%71
HBeAg Serokanversiyonu	%21	%18

lamuvidin <0,05

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif laınivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=l41) günde bir kere entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).

48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

	Lamivudine dayanıklı hastalar
	HBeAg Pozitif (çalışma 026)
	Günde bir kere ETV 1,0 mg	Günde bir kere LVD 100 mg
n	124	116
Histolojik iyileşme	%55*	%28
Ishak fibröz skorunda iyileşme	%34*	%16
Ishak fibröz skorunda kötüleşme	%11	%26
n	141	145
Viral yük azalması (log 10/kopyaları/ml)	-5. 11*	-0,48
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre< 300 kopya/ml)	%19*	%1
ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS)	%61*	%15
HBe.A.K Serakonversiyonu	%8	%3

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipi dozları takiben Cve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra a‰ˆ2

katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cve kararlı durum C0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerde biyedeler olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), C'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'da %18-20'lik bir azalmayla sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık

%13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetilenmiş metabolitlere ve faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun %75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360- 471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler fıltrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0,1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış 1 mg'lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarına göre kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Şiddetli Hemodiyaliz ile kontrol edilen	Şiddetli CAPD ile kontrol edilen
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	50≤80	30-50	<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
Cmaks (ng/ml)	8,1 (30,7)	10,4	10,5	15,3	15,4 (56,4)	16,6
(CV%)		(37,2)	(22,7)	(33,8)		(29,7)
AUC (0-T)	27,9 (25,6)	51,5	69,5	145,7	233,9 (28,4)	221,8
(ng*hr/ml) (CV)		(22,8)	(22,7)	(31,5)		(11,6)
CLR (ml/min) (SD)	383,2(101,8)	197,9	135,6	40,3	NA	NA
		(78,1)	(31,6)	(10,1)
CLT/FD(ml/min)	588,1	309,2	226,3	100,6	50,6 (16,5)	35,7
(SD)	(153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)		(19,6)

CLR= Renal Klerens

CLT/F= Görünür Oral Klerens

CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Oiyaliz

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar: Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre %12,5 daha yüksek AUC'ye sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası: Stabil bir siklosporin A (n=5) veya takrolimus (n=4) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplanlı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda

değişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz. bölüm 4.4.).

Cinsiyet: Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan %14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk: Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirinfarmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyedere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre ≥100 kat maruziyetlerde

1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre ≥26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre ≥21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal taksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir. Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kos ta i nsidansı gözlenmiştir. Sıçanlada yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfasit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı ≥4 ve ≥2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.