5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, uzun etkili insülinler ve analogları, enjektabl.

ATC Kodu: A10AE04

BASAGLAR, biyobenzer bir üründür. Etki mekanizması

İnsülin glarjin nötral pH'de düşük çözünürlük göstermek üzere tasarlanmış bir insan insülin analoğudur. İnsülin glarjin, BASAGLAR enjeksiyonluk çözeltinin asidik pH'da (pH 4'te) tamamen çözünür. Subkütan enjeksiyonu takiben, asidik çözeltinin nötralleşmesi sonucu oluşan mikroçökeltiler sürekli, az miktarda, düzgün, pikler içermeyen uzun etki süreli ve öngörülebilir konsantrasyon/zaman profiline sahip insülin glarjin salıverilmesine yardımcı olur.

İnsülin glarjin M1 ve M2 olmak üzere 2 aktif metabolite metabolize olur. (bkz. Bölüm 5.2) İnsülin reseptörüne bağlanma

In vitro çalışmalar, insülin glarjin ile M1 ve M2 metabolitlerinin insan insülin reseptörüne afinitesinin insan insülini ile benzer olduğunu göstermektedir.

IGF-1 reseptörüne bağlanma: İnsülin glarjinin insan IGF-1 reseptörüne afinitesi insan insülinin afinitesinden yaklaşık 5 ila 8 kat daha fazladır (ancak IGF-1'in afinitesinden yaklaşık 70 ila 80 kat daha düşüktür), oysa M1 ve M2 IGF-1 reseptörüne insan insülinine kıyasla biraz daha düşük afiniteyle bağlanmaktadır.

Tip I diyabetik hastalarda gözlenen toplam terapötik insülin konsantrasyonu (insülin glarjin ve metabolitleri), IGF-1 reseptörünün yarı maksimal işgali ve sonrasında IGF-1 reseptörü tarafından başlatılan mitojenik-proliferatif yolağın aktivasyonu için gerekenden belirgin olarak daha düşüktür. Endojen IGF-1'in fizyolojik konsantrasyonları mitojenik- proliferatif yolağı aktive edebilir; ancak, BASAGLAR tedavisi dahil olmak üzere insülin tedavisinde bulunan terapötik konsantrasyonlar IGF-1 yolağını aktive etmek için gereken farmakolojik konsantrasyonlardan belirgin olarak daha düşüktür.

Farmakodinamik etkiler

İnsülin glarjin de dahil olmak üzere insülinin birincil etkisi glukoz metabolizmasının düzenlenmesidir. İnsülin ve analogları, özellikle iskelet kası ve yağ tarafından periferik glukoz alımını uyararak ve hepatik glukoz üretimini inhibe ederek kan glukoz düzeylerini düşürürler. İnsülin, adipositte lipolizi inhibe eder, proteolizi inhibe eder ve protein sentezini artırır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, aynı dozlarda verildiğinde, intravenöz insülin glarjin ve insan insülininin eşit etki gücüne sahip olduğu gösterilmiştir. Tüm insülinlerde olduğu gibi, insülin glarjinin etki süresi fiziksel aktivite ve diğer değişkenlerden etkilenebilmektedir.

Sağlıklı bireylerde veya tip 1 diyabeti olan hastalarda yapılan öglisemik klemp çalışmalarında, subkütan uygulanan insülin glarjinin etkisinin başlangıcı, insan NPH insülinine kıyasla daha yavaş, etki profili düz, piksiz ve etkisi daha uzundur.

Aşağıdaki grafik hastalarda yapılan çalışmanın sonuçlarını göstermektedir.

Şekil 1: Tip I Diyabet hastalarında aktivite profili

*Sabit plazma glukoz düzeyleri sağlamak üzere infüzyon yapılan glukoz miktarı olarak belirlenmiş (saat başı ortalama değerler)

Subkütan insülin glarjinin daha uzun süreli etkisi, daha yavaş olan absorpsiyon hızıyla doğrudan ilişkilidir ve günde tek doz uygulamayı desteklemektedir. İnsülin glarjin gibi insülin ve insülin analoglarının etki süresi farklı bireylerde ya da bireyin kendisinde belirgin değişkenlik gösterebilir.

Bir klinik çalışmada, intravenöz uygulanan insülin glarjin ve insan insülininden sonra hipoglisemi semptomları veya karşı-düzenleyici hormon yanıtları hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 1 diyabeti olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Klinik güvenlilik ve etkililik

Klinik çalışmalarda, insan insülini ve insülin glarjin ile çapraz reaksiyona giren antikorlar, hem NPH insülin hem de insülin glarjin tedavi gruplarında aynı sıklıkta gözlenmiştir.

Tip 2 diyabeti olan 1024 hastada günde tek doz insülin glarjinin diyabetik retinopati üzerindeki etkileri açık-etiketli 5 yıllık NPH (günde iki doz) kontrollü bir çalışmada değerlendirildi. Diyabetik retinopatinin erken tedavi çalışmasında (ETDRS), derecesi 3 veya üzerindeki basamakta retinopatisi olan bu hastaların retinopati ilerlemesi fundus fotografisi ile incelendi. BASAGLAR ile NPH insülin karşılaştırıldığında, diyabetik retinopatinin ilerlemesinde anlamlı bir farklılık görülmedi.

ORIGIN çalışması (Başlangıç Glarjin Müdahalesi ile Sonuçların Azaltılması) çok merkezli,randomize, 2x2 faktöriyel tasarımlı, bozulmuş açlık glukozu (IFG) veya bozulmuş glukoz toleransı (IGT) olan (katılımcıların % 12'si) veya 1 veya daha az oral antidiyabetik ilaç kullanan tip 2 diyabetli (katılımcıların % 88'i) yüksek kardiyavasküler riskli 12.537 katılımcıda yapılmıştır. Katılımcılar açlık kan şekeri 95 mg/dl (5,3 mM) veya altında olacak şekilde titre edilmiş insülin glarjin (n=6.264) veya standart bakım (n=6.273) almak üzere randomize edilmişlerdir (1:1).

Birincil etkililiğe eşlik eden ilk sonuç kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsün, ya da ölümcül olmayan inmenin ilk meydana geldiği zamandır, ve ikinci sonuç ise eşlik eden herhangi bir birincil olayın ya da revaskülarizasyon prosedürünün (koroner, karotid, veya periferal), ya da kalp yetmezliği için hastaneye yatışın ilk oluştuğu zamandır.

İkincil sonlanım noktası, tüm nedenlere bağlı mortalite ve birleşik mikrovasküler sonucu içerir.

Standart tedavi ile karşılaştırıldığında insülin glarjin kardiyovasküler hastalık ve kardiyovasküler mortalite için göreceli riski değiştirmemiştir. Eşlik eden birincil sonuçlardan ikisinde, bu sonuçları kapsayan herhangi bir sonlanım noktası öğesi için; tüm nedenlere bağlı ölümler için ya da birleşik mikrovasküler sonuç için insülin glarjin ve standart tedavi arasında farklılık bulunmamaktadır.

Çalışma sonundaki ortalama insülin glarjin dozu 0,42 U/kg'dır. Başlangıçta katılımcıların HbA1c değeri % 6,4'tür ve tedavi sırasında HbA1c ortanca değerleri insülin glarjin grubunda % 5,9 ile % 6,4 arasında, ve standart tedavi grubunda izlem süresi boyunca % 6,2 ile % 6,6 arasında değişmektedir. Ciddi hipoglisemi (maruz kalınan 100 hasta yılı başına etkilenen katılımcılar) oranları insülin glarjin için 1,05 ve standart tedavi grubu için 0,30'dur; doğrulanmış ciddi olmayan hipoglisemi oranları insülin glarjin için 7,71 ve standart tedavi grubu için 2,44'tür. 6 yıllık çalışma süresinde, insülin glarjin grubunun % 42'sinde hipoglisemi gözlenmemiştir.

Son tedavi ziyaretinde vücut ağırlığında başlangıca göre insülin glarjin grubunda ortalama 1,4 kg artış ve standart tedavi grubunda ortalama 0,8 kg azalma görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, kontrollü bir çalışmada, yaşları 6-15 arasında değişen tip 1 diyabetli pediyatrik hastalar (n=349), 28 hafta süreyle bazal-bolus insülin rejimiyle tedavi edildi; her öğünden önce regüler insan insülini uygulandı. İnsülin glarjin günde bir kez yatmadan önce, NPH insan insülini günde bir veya iki kez uygulandı. Her iki tedavi grubunda glikohemoglobin ve semptomatik hipoglisemi insidansı üzerinde benzer etkiler gözlendi. Bununla beraber, insülin glarjin grubunda açlık plazma glukozunda başlangıç değerine göre gözlenen düşüş, NPH grubuna kıyasla daha fazla oldu. İnsülin glarjin grubunda gözlenen hipoglisemi de daha hafifti. Bu çalışmada insülin glarjinle tedavi edilen hastaların 143'ü, ortalama takip süresi 2 yıl olan kontrolsüz devam çalışmasında insülin glarjinle tedaviye devam etti. İnsülin glarjinle tedavinin uzatıldığı bu dönemde, güvenlilikle ilgili yeni bir uyarı işareti saptanmadı.

Yaşları 12-18 arasında değişen, tip 1 diyabetli 26 ergenin dahil edildiği çaprazlamalı bir çalışmada, insülin glarjin + insülin lispro, NPH + regüler insan insüliniyle karşılaştırıldı. Her bir tedavi, rastgele sıra ile 16 hafta süreyle uygulandı. Yukarıda tanımlanan pediyatrik çalışmada olduğu gibi bu çalışmada da, başlangıç değerine kıyasla açlık plazma glukozunda gözlenen azalma, insülin glarjin grubunda NPH grubundan daha fazlaydı. HbA1c'de başlangıç değerine göre gözlenen değişiklikler her iki tedavi grubunda benzer bulundu. Bununla birlikte, gece boyunca kaydedilen kan glukozu değerleri, insülin glarjin/lispro grubunda, NPH/regüler grubuna kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (ortalama en düşük nokta sırasıyla 5,4 mM'ye karşılık 4,1 mM). Buna paralel olarak, noktürnal hipoglisemi insidansları insülin glarjin/lispro grubunda % 32, NPH/regüler grubunda % 52 olarak saptandı.

Yaşları 2-6 arasında değişen tip 1 diabetes mellituslu 125 çocuğun dahil edildiği 24 haftalık paralel grup çalışmasında, bazal insülin olarak günde bir kez sabahları uygulanan insülin glarjin ve günde bir veya iki kez uygulanan NPH insülin kullanılan çoklu günlük enjeksiyon rejimleri karşılaştırıldı. Her iki gruba da yemeklerden önce bolus insülin verildi.

Tüm hipoglisemilerde insülin glarjinin NPH'a üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan birincil hedefe ulaşılamadı ve insülin glarjin ile hipoglisemi olaylarını artırma trendi gösterdi (insülin glarjin:NPH oranı (% 95 CI)=1,18 (0,97-1,44)). Her iki grupta da glikohemoglobin ve glukoz değişkenlikleri karşılaştırıldı. Bu çalışmada yeni güvenlilik sinyalleri gözlemlenmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı bireylerde ve diyabetik hastalarda, insülin glarjinin subkütan enjeksiyonunu takiben, serum insülin konsantrasyonları insan NPH insülinine kıyasla daha yavaş ve çok daha uzun süreli absorpsiyon olduğunu ve bir zirve (peak) yapmadığını göstermiştir. Dolayısıyla, konsantrasyonlar insülin glarjinin farmakodinamik aktivitesinin zaman profiliyle uyumlu bulunmuştur. Şekil 1'deki grafik insülin glarjin ve NPH insülinin zamana göre aktivite profilini göstermektedir.

Dağılım:

Günde bir kez enjekte edilen insülin glarjin, ilk dozdan sonraki 2-4 gün içinde kararlı durum düzeyine ulaşır.

Biyotransformasyon:

Diyabetik hastalarda subkutan insülin glarjin enjeksiyonundan sonra, insülin glarjin beta zincirinin karboksil ucundan hızla metabolize olarak, iki aktif metabolit olan M1 (21A- Gly-insülin) ve M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insülin) oluşmaktadır. Plazmada, dolaşımdaki başlıca bileşik M1 metabolitidir. M1'in miktarı uygulanan insülin glarjin dozuyla birlikte artar. Farmakokinetik ve farmakodinamik bulgular, insülin glarjin ile subkutan enjeksiyonun etkisinin esas olarak M1 ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İnsülin glarjin ve M2 metaboliti bireylerin büyük çoğunluğunda saptanabilir düzeyde bulunmamıştır ve saptanabildiklerinde de konsantrasyonlarının uygulanan insülin glarjin dozundan bağımsız olduğu bulunmuştur.

Eliminasyon:

İntravenöz yoldan uygulandığında insülin glarjin ve insan insülininin eliminasyon yarılanma ömrü karşılaştırılabilirdir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Klinik çalışmalarda yaş ve cinsiyete dayanan alt-grup analizleri, insülin glarjin ile tedavi edilen hastalarla bütün araştırma popülasyonu karşılaştırıldığında, güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir farklılık göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 2-6 arasında değişen tip 1 diabetes mellituslu çocuklardaki farmakokinetik özellikler bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). İnsülin glarjinle tedavi edilen çocuklarda, insülin glarjinin ve aktif metabolitleri olan M1 ve M2'nin plazma a€œçukura€ (vadi) düzeyleri ölçülmüş, plazma konsantrasyonu değerlerinin erişkinlerle benzer olduğu ve kronik kullanımda insülin glarjinin veya metabolitlerinin birikme eğilimi göstermediği saptanmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, azalan insülin metabolizması nedeniyle, insülin ihtiyacı düşebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda, glukoneogenez kapasitesinin ve insülin metabolizmasının azalması nedeniyle, insülin ihtiyacı düşebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, böbrek fonksiyonlarının zamanla azalması, insülin ihtiyacında belirgin bir düşüşe neden olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili çalışmalar baz alındığında insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.