BAXEN 10 mg/5 ml intratekal infüzyonluk çözelti (1 adet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: spinal atak bölgesine sahip antispastik ajan

Kas Gevşeticiler, Diğer Merkezi Etkili Ajanlar ATC kodu: M03BX01

Etki Mekanizması

Baklofen GABAreseptörlerini uyararak spinal kortta hem monosinaptik hem de polisnaptik

refleks iletimini yavaşlatmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Baklofenin kimyasal yapısı, bir nörotransmitter inhibitörü olan gamma-aminobütirik asidin (GABA) yapısına paraleldir.

Nöromusküler iletim, baklofen ile değişmemektedir. Baklofen antinosiseptif etkiye sahiptir. Muskuloskeletal spazmların eşlik ettiği nörolojik hastalıklarda baklofenin özellikleri, refleks kası kasılmalarının üzerinde bir etkinin yanı sıra ağrılı spazmların ve klonusun yoğunluğunda belirgin bir azalma formunda da belli olmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Baklofen, hasta hareketliliğini iyileştirip, hastalara daha fazla bağımsızlık sağlamakta fizyoterapiye olanak sağlamaktadır.

Baklofen sedasyon, somnolans, solunum depresyonu ve kardiyovasküler depresyona yol açarak genel olarak merkezi sinir sistemini zayıflatmaktadır.

İntratekal Baklofen, tahrip edici nöroşirürjik prosedürlere alternatif olarak değerlendirilebilir. İntratekal boşluğa doğrudan verilen baklofen, oral yola göre en az 400 ila 1000 kat daha düşük dozlarda spastisitenin tedavisine olanak sağlamaktadır.

İntratekal bolus.

nra

Tıbbi ürün, genel olarak tek bir intratekal dozun uygulanmasından yarım saat ila bir saat so

17

etki etmeye başlamaktadır. Doruk spazmolitik etki, dozdan yaklaşık 4 saat sonra belirginleşmekte ve etkisi 4 ila 8 saat sürmektedir. Etkinin başlangıcı, doruk yanıt ve etkinin süresi; doz, belirtilerin şiddeti ve uygulama yöntemi ve hızına bağlı olarak bireyler arasında değişiklik gösterebilmektedir.

Sürekli infüzyon.

Baklofenin antispazmodik etkisi, sürekli infüzyonun başlatılmasından 6 ila 8 saat sonra başlamaktadır ve 24 ila 48 saat içerisinde pike ulaşmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İntratekal uygulama yönteminin doğası ve beyin omurilik sıvısının (BOS) yavaşlamış dolaşımı, aşağıda yer alan kinetik parametreler değerlendirilirken hesaba katılmalıdır.

Emilim

Beyin omurilik sıvısının içerisine doğrudan infüzyon, absorpsiyon proseslerinin ihmal edilmesine olanak sağlamaktadır ve ayrıca omuriliğin dorsal boynuzunda etkin maddenin adsorpsiyon yoluyla reseptör bölgelerine temas etmesine olanak sağlamaktadır.

Dağılım

Tek bir intratekal bolus enjeksiyonu/kısa süreli infüzyonu takiben dağılım hacmi, beyin omurilik sıvısı içerisinde mevcut seviyelerden hesaplanmış 22 ile 157 mL arasındadır. Sürekli intratekal infüzyonlar şeklinde verildiğinde 50 ila 1200 mikrogramlık günlük dozlar, lomber beyin omurilik sıvısında 130 a€“ 1240 ng/mL'lik baklofen kararlı durum konsantrasyonlarına neden olmaktadır. Beyin omurilik sıvısında ölçülen yarılanma süresine göre kararlı durum beyin omurilik sıvısı konsantrasyonları 1 ila 2 gün içerisinde elde edilmektedir. İntratekal infüzyon sırasında plazma konsantrasyonları 5 ng/mL'yi aşmamaktadır. Bu, baklofenin kan- beyin bariyerinden geçişinin yavaş olduğunu doğrulamaktadır.

Eliminasyon

50 ila 136 mikrogram baklofenden oluşan tek bir intratekal bolus enjeksiyonu/kısa süreli infüzyonu takiben beyin omurilik sıvısının eliminasyon yarılanma süresi 1 ila 5 saat arasında değişkenlik göstermektedir. Baklofenin kararlı durumdaki beyin omurilik sıvısının eliminasyon yarılanma süresi belirlenmemiştir.

Ortalama beyin omurilik sıvısı klerensi, implante edilebilir bir pompanın kullanılması ile lomber subaraknoid aralıkta hem tek bir bolus enjeksiyonu hem de sürekli infüzyondan sonra

ortalama 30 mL/saatttir.

on

Sürekli intratekal infüzyon sırasında kararlı duruma ulaşıldığında bir baklofen konsantrasy

gradyanı, lomber beyin omurilik sıvısı (BOS) ve subaraknoid sisternal beyin omurilik sıvısı (BOS) arasında 1.8 : 1 ve 8.7 : 1 (ortalama = 4 : 1) aralığında oluşturulur. Bu, ilacın beyin merkezlerinin üzerindeki etkisinden dolayı daha az advers merkezi sinir etkisi ile üst ekstremiteleri çok fazla etkilemeden alt ekstremitelerin spastisitesinin etkili bir şekilde tedavi edilebilmesinden dolayı klinik açıdan önem taşımaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Geriyatrik popülasyon:

İntratekal uygulama Baklofen'in uygulanmasından sonra yaşlı hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Tek doz oral formülasyon uygulandığında veriler, yaşlı hastaların daha yavaş eliminasyona sahip olduğunu, ancak genç yetişkinlere kıyasla baklofene benzer sistemik maruziyete sahip olduğunu göstermektedir. Ancak bu sonuçların, çoklu doz tedavisine ekstrapolasyonu, genç yetişkinler ve yaşlı hastalar arasında kayda değer herhangi bir farmakokinetik fark göstermemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda beklenen plazma konsantrasyonları 10 ng/mL ya da 10 ng/mL'nin altındadır.

Karaciğer yetmezliği:

İntratekal uygulama Baklofen'in uygulanmasından sonra karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ancak baklofenin dağılımda karaciğerin önemli bir rol oynamamasından dolayı farmakokinetik özelliklerinin, karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak önemli bir seviyeye değişmesi olası değildir.

Böbrek yetmezliği:

İntratekal uygulama Baklofen'in uygulanmasından sonra böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Baklofenin esas olarak böbreklerden değişmemiş şekilde atılmasından dolayı böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmemiş ilacın birikimi göz ardı edilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 2 yıllık bir çalışma (oral yol); baklofenin karsinojenik olmadığını göstermiştir. Bu çalışma; yumurtalık kistlerinin görülme sıklığında doza bağlı bir artışın ve hipertropik ve/veya kanamalı adrenal bezlerin görülme sıklığında daha az belirgin artışın meydana geldiğini göstermiştir. Bu bulguların klinik ilişkisi bilinmemektedir. İn vivo ve in vitro

mutajenez testlerde, mutajeniketkigörülmemiştir.

ığını

Oral baklofen, yüksek dozlarda sıçanların fetüsünde omfaloselin (ventral fıtık) görülme sıkl

arttırmaktadır. Farelerde teratojenik etki görülmemiştir.

Yüksek dozda oral baklofen verilen sıçanların fetüslerinde tamamlanmamış sternebral ossifikasyon görülme sıklığının arttığı gözlemlenmiştir. Yüksek dozda oral baklofen, aynı zamanda tavşan fetüslerinde ön ve arka bacakların osifiye edilmemiş falanjiyal nukleusun görülme sıklığını arttırmaktadır.