BEKLAMEN 24 mg 28 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
İnventim İlaç San. Tic Ltd. Şti
[ 14 September 2012 ]
İnventim İlaç San. Tic Ltd. Şti
[ 14 September 2012 ]
Farmakoterapötik grubu: Antidemans ilaçlar ATC kodu: N06DA04
Etki mekanizması
Tersiyer bir alkoloid olan galantamin asetilkolinesteraz enziminin (AChE) kompetetif ve seçici bir inhibitörüdür. Kesin etkisi bilinmemesine rağmen, galantaminin terapötik etkisini kolineıjik işlevi artırarak gösterdiği sayılmaktadır. Asetilkolinin yıkımından sorumlu enzim olan asetilkolinesterazı inhibe eder ve asetilkolin düzeyinin artmasını sağlar. İlaç bu etkisini kolinesteraz enzimini reversibl olarak inhibe ederek gösterir. Kolinesteraz enziminin blokajı asetilkolin’in hidrolizinin reversibl olarak inhibisyonuna neden olur. Eğer bu mekanizma doğru ise, galantamin’in etkisi hastalık süreci ilerledikçe ve işlevsel kolinerjik nöronların sayısı azaldıkça giderek zayıflayabilir.
Galantamin hidrobromür SSS’de bulunan antikolinesteraz’a, periferdeki butilkolinesteraza göre çok daha yüksek afınite gösterir. Halbuki organofosfatlar, akridinler, karbamatlar, fizostigmin ve kuvarterner amonyum yapılı antikolinesteraz ilaçlar (ambenonyum, neostigmin, piridostigmin gibi) her iki enzime de eşit afınite gösterirler. Ancak kuvarterner amonyum yapısındaki antikolinesteraz inhibitörleri mutad dozlarda kullanıldıklarında kan beyin engelini aşamazlar ve bu nedenle esas olarak periferdeki kolinesteraz enzimini etkilerler.
Serebral kortekste asetilkolin düzeylerinin artması düşünme, öğrenme ve hafızada sağlanan olumlu gelişmelerden sorumlu tutulmaktadır. Bu mekanizma sağlam kolinerjik nöronların varlığını gerektirir. Alzheimer hastalığının ilerlemesi sağlam kolineıjik nöronların sayısının azalmasına neden olduğundan, galantamin hidrobromür’ün bu tür olgulardaki etkinliği daha
düşüktür. Galantamin hidrobromür tedavisinin demansa yön veren gidişatı etkilediğine işaret eden herhangi bir bulgu yoktur.
Klinik çalışmalar: 5-6 ay süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda galantaminin etkili dozları günde 16- 24 ve 32 mg’dır. Günde 16 mg ve 24 mg dozlarının en iyi yarar/risk oranına sahip olduğu kanısına varılmış ve idame dozlar olarak önerilmiştir. Galantaminin etkinliği hastalığın üç büyük semptom kompleksinin değerlendirildiği sonuç ölçütleri ve bir global ölçek kullanılarak gösterilmiştir: ADAS-Cog (kavrama ölçümün temel alan bir performans testi), DAD ve ADCS-AdL-Anketi (gündelik yaşamın temel ve araçlı aktivitelerinin ölçümü), Nöropsikiyatrik Anket (davranış bozukluğunu ölçen bir ölçek) ve CIBIC plus (hasta ve hasta yakını ile yapılan görüşmeye dayalı olan ve bağımsız bir hekim tarafından yapılan global bir değerlendirme).
Başlangıca göre ADAS-Cog/11 ölçeğinde en az 4 puanlık düzelme, CIBIC- plus değişmemiş + düzelmiş (1-4) ve DAD/ADL puanı değişmemiş+düzelmiş temelinde yanıt
verenlerin analizi
Tedavi | Başlangıca göre ADAS-Cog/11 ölçeğinde en az 4 puanlık düzelme CIBIC-plus değişmemiş+düzelmiş (1-4) | |||||||
DAD değişimi> 0 GAL-USA-1 ve GAL-INT-1 (6 ay) | ADCS/ADL-Anketi>0 GAL-USA-10 (5 ay) | |||||||
N | Yanıt veren sayısı (%) | Plasebo ile karşılaştırma | N | Yanıt veren sayısı (%) | Plasebo ile karşılaştırma | |||
Fark (%95 Cl) | P- değerif | Fark (%95 Cl) | P-değerif | |||||
Klasik ITT# | ||||||||
Pis | 422 | 21 (50) | - | - | 273 | 18 (6.6) | - | - |
Gal 16 mg/gün | - | - | - | - | 266 | 39(14.7) | 8.1(3.13) | 0.003 |
Gal 24 mg/gün | 424 | 60 (14.2) | 9.2 (5.13) | <0.001 | 262 | 40(15.3) | 8.7 (3.14) | 0.002 |
Klasik LOCF* | ||||||||
Pis | 412 | 23 (5,6) | - | - | 261 | 17 (6.5) | - | - |
Gal 16 mg/gün | - | - | - | - | 253 | 36 (14.2) | 7.7(2.13) | 0.005 |
Gal 24 mg/gün | 389 | 58 (14.5) | 8.9 (5.13) | 253 | 40 (15.8) | 9.3 (4.15) | 0.001 | |
#ITT: Tedaviye niyetli |CMH: Plasebo ile test farkı *LOCF: İleriye taşınmış son gözlem
Genel özellikler
Galantamin, alkali bir bileşik olup iyonizasyon sabiti (pKa) 8.2’dir. Hafif derecede lipofılik olan galantaminin n-oktanol/tampon solüsyon (pH 12) ile arasındaki dağılım katsayısı 1.09’dur. Suda (pH 6) çözünürlüğü 31 mg/ml’dir. Galantaminin üç şiral merkezi olmakla birlikte S, R, S formları doğal olarak oluşan formlarıdır. Galantamin, CYP2D6 ve CYP3A4 başta olmak üzere çeşitli sitokromlarla kısmen metabolize olur. Galantamin yıkımı sırasında ortaya çıkan metabolitlerden bazılarının in vitro
olarak aktif olduğu fakat in vivo
olarak önemli bir etkinliğe sahip olmadığı gösterilmiştir.
Emilim:
Emilimi hızlıdır, oral solüsyon ve tablet alınmasından yaklaşık 1 saat sonra tmaks’a ulaşılır. Galantaminin biyoyararlanımı yüksektir (%88.5 ± 5.4). Yiyecekler emilim miktarını etkilemeden (EAA) emilim hızını geciktirir (tmaks) ve CmaksTm %25 oranında düşürür.
Dağılım:
Ortalama dağılım hacmi 175 L’dir. Plazma proteinlerine %18 oranında bağlanır.
Metabolizma
:
Galantaminin en az %75’i karaciğerde sitokrom (CYP) 450 izoenzimleri yolu ile metabolizma olur. In vitro
çalışmalar CYP2D6’nm O-desmetilgalantamin, CYP3A4’ün N-oksid-galantaminin oluşmasında yer aldığını göstermiştir. İdrar ve feçesteki total radyoaktivitenin atılım seviyesi zayıf ve hızlı metabolize ediciler arasında farklı bulunmamıştır. Zayıf ve hızlı metabolize edicilerden alınan plazma örneklerindeki radyoaktivitenin büyük çoğunluğunu değişmemiş galantamin ve onun glukuronid metaboliti oluşturduğu gözlenmiştir. Tek doz uygulama sonrası zayıf ve hızlı metabolize edicilerin plazmalarında, galantamin aktif metabolitlerine (norgalantamin, ve O-desmetilgalantamin, O-desmetil-norgalantamin) konjuge olmamış formda saptanmamıştır. Çoklu doz uygulama sonrası, hastaların plazmalarında norgalantamin saptanmıştır ancak toplam galantamin düzeyinin %10’undan fazlasına rastlanmamıştır. İn vitro
çalışmalar galantaminin insan sitokrom P450 enziminin majör formlarıyla inhibe olma potansiyelinin çok düşük olduğunu göstermiştir
Eliminasyon:
Galantaminin plazma konsantrasyonu bi-eksponansiyel olarak azalır. Sağlıklı kişilerde terminal yarı ömrü 7-8 saattir. Hedef popülasyondaki tipik oral klerens analizinde kişiler arası
o
saptanan %30’luk farkla yaklaşık 200 ml/dak’dır. Tek oral doz 4 mg H-galantaminin uygulanmasından yedi gün sonra, radyoaktivitenin %90-97’si idrardan, %2.2-6.3’ü feçesten elde edilmiştir. Galantamin oral uygulanmasından sonra, 24 saat içinde dozun %18-22’si değişmemiş olarak idrarla atılmıştır. Renal klerens 68.4 ± 22.0 ml/dak. (toplam plazma klerensinin %20-25’i)’dır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Galantaminin günde iki defa 12-16 mg tekrarlayan dozlarının tablet olarak uygulanmasından sonra ortalama taban ve tepe plazma konsantrasyonlan 29-97 ng/ml ile 42-137 ng/ml arasındadır. Galantamin, günde iki defa 4-16 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Günde iki defa 12 mg ya da 16 mg alan hastalarda 2-6 ay arasında galantamin birikimi gözlenmemiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikleri
Alzheimer hastalarında yapılan klinik çalışma verileri galantaminin plazma konsantrasyonunun sağlıklı gençlerinkinden %30-40 daha yüksek olduğunu göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizine göre erkeklerle karşılaştırıldığında, kadınların klerensi %20 daha düşüktür. Galantamin klerensinde yaş ya da ırkın etkisi görülmemiştir. Galantamin klerensi CYP2D6’nm zayıf metabolize edicilerde güçlü metabolize edicilere kıyasla % 25 daha düşük olmasına rağmen popülasyonda bimodalite gözlenmemiştir. Bu nedenle hastanın metabolik durumunun klinik bir önemi olduğu düşünülmemektedir.
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı 5-6) galantaminin farmakokinetiği sağlıklı kişilerdeki ile benzerdir. Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı 6-7) EAA ve yarı ömrü yaklaşık % 30 artmıştır, (bkz bölüm
4.2).
Renal yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada azalan kreatinin klerensi ile birlikte galantaminin eliminasyonunun azaldığı gözlenmiştir. Alzheimer hastalan ile karşılaştmldığında kreatinin klerensi > 9mL/dak. olan hastalarda taban ve tepe konsantrasyonlan artmamıştır. Bu nedenle, advers olaylarda artış beklenmemekte ve doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Eşik altındaki dozlarda yapılan üreme toksisite çalışmaları hamile sıçan ve tavşanlarda gelişimin geciktiğini göstermiştir.