5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-akne preparatları, Akne tedavisi için antiinfektifler ATC Kodu: D10AF51

Klindamisin:

Klindamisin, Gram pozitif aerob bakterilere ve anaerob bakterilerin çoğuna karşı bakteriostatik etkili, linkozamid grubu bir antibiyotiktir. Klindamisin gibi linkozamidler, bakteri ribozomunun 23S alt ünitesine bağlanır ve protein sentezinin erken evresini inhibe eder. Klindamisin, esas olarak bakteriyostatik etkili olmasına rağmen, yüksek konsantrasyonlarda duyarlı türlere karşı yavaş bakterisidal etki de gösterebilir.

İn vitro şartlarda klindamisin fosfat, inaktif olmasına rağmen, in vivo ortamda hızla hidroliz edilerek antibakteriyel etkili aktif klindamisine dönüştürülür.

Klindamisinin komedonlu hastalarda Propionibacterium acnes türlerine karşı olan klinik aktivitesinin yeterli düzeyde olduğu gösterilmiştir. Klindamisin, in vitro ortamda bütün Propionibacterium acnes kültürlerini inhibe eder (MIC 0,4 mcg/ml). Klindamisin uygulaması sonrasında cilt yüzeyindeki serbest yağ asitlerinin düzeyi, yaklaşık olarak %14'den %2'ye inmiştir. Klindamisin lökosit kemotaksisini baskılayarak inflamasyonu azaltır.

Benzoil peroksit:

Benzoil peroksit, komedon gelişiminin tüm evrelerinde hafif keratolitik etkilidir. Akne vulgaris'e neden olan Propionibacterium acnes'e karşı bakterisidal etkili, okside edici bir ajandır. Ayrıca, akneyle ilgili aşırı sebum üretimini azaltarak sebostatik etki gösterir.

BENZOXİN, hafif keratolitik ve antibakteriyel özelliklerin kombinasyonu ile hafif ve orta

şiddetli akne vulgaris'in özellikle inflamasyonlu lezyonlarına karşı etki sağlar.

Kazanılmış direncin prevalansı belirli türler için coğrafi olarak ve zaman ile değişebilmektedir. Özellikle şiddetli enfeksiyon tedavilerinde direnç gelişimi ile ilgili bölgesel özelliklerin bilinmesi gereklidir.

Benzoil peroksitin dahil edilmesi, klindamisine dirençli organizmaların ortaya çıkma potansiyelini azaltır. Her iki etkin maddenin bir üründe bulunması daha uygun olup, hastanın tedaviye uyumunu sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yüz bölgesinde inflamasyonlu ve inflamasyonsuz lezyonların bulunduğu akne vulgarisi olan 1318 hastanın katıldığı randomize, çift-kör beş klinik çalışmada, 396 hasta Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5), 396 hasta benzoil peroksit, 349 hasta klindamisin ve 177 hasta sadece sıvağ kullanmıştır.

Tedavi 11 hafta boyunca günde bir kez uygulama ile yapılmış ve 2., 5., 8. ve 11. haftalarda

lezyonlar sayılıp, hastalar değerlendirilmiştir.

11 hafta sonra lezyonların sayısındaki ortalama değişiklikler, yüzdesel olarak aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

	Çalışma 150 (n = 120)	Çalışma 151 (n = 273)	Çalışma 152 (n = 280)	Çalışma 156 (n = 287)	Çalışma 158* (n = 358)
İnflamasyonlu lezyonlar
%5 benzoil peroksit, %1 klindamisin	65	56	42	57	52
Benzoil peroksit	36	37	32	57	41
Klindamisin	34	30	38	49	33
Sıvağ	19	-0,4	29	-	29
İnflamasyonsuz lezyonlar
%5 benzoil peroksit, %1 klindamisin	27	37	24	39	25
Benzoil peroksit	12	30	16	29	23
Klindamisin	-4	13	11	18	17
Sıvağ	-9	-5	17	-	-7
Total lezyonlar (inflamasyonlu ve inflamasyonsuz lezyonlar)
%5 benzoil peroksit, %1 klindamisin	41	45	31	50	41
Benzoil peroksit	20	35	23	43	34
Klindamisin	11	22	22	33	26
Sıvağ	1	-1	22	-	16

11 hafta sonra lezyonların sayısındaki ortalama azalma yüzdesi

* Merkezi çalışma: İstatistiksel olarak anlamlı değişiklikler koyu renk ile gösterilmiştir. Çalışmaların hepsinde, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) tedavisi ile total lezyon

sayısındaki azalma, tek başına kullanılan klindamisin veya sıvağdan daha anlamlı bulunmuştur. Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) ile iyileşme tek başına benzoil peroksit kullanımına kıyasla daha fazla olmuş fakat bireysel çalışmalarda bu farklılık, istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşmamıştır.

İnflamasyonlu lezyonlara karşı, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) beş çalışmanın dördünde klindamisinden, üçünde ise benzoil peroksitten anlamlı olarak üstün bulunmuştur. İnflamasyonsuz lezyonlara karşı, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) beş çalışmanın dördünde klindamisinden daha anlamlı fark göstermiş ve benzoil peroksitten daha iyi olma eğilimini sergilemiştir.

Aknedeki total iyileşme hekim tarafından değerlendirilmiş, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5), beş çalışmanın üçünde tek başına kullanılan benzoil peroksit veya klindamisinden daha anlamlı bulunmuştur.

İnflamatuvar lezyonlar üzerindeki etki tedavinin 2. haftasından itibaren belirgin hale gelir. İnflamatuvar olmayan lezyonlar üzerindeki etki, genellikle tedavinin 2-5 haftasından sonra belirgin olacak şekilde daha değişkendir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum perkütanöz absorpsiyonun değerlendirildiği bir çalışmada, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5)'in 4 hafta uygulanması sırasında klindamisinin ortalama plazma konsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur (uygulanan dozun % 0,043'ü).

Benzoil peroksitin formülasyonda bulunması, klindamisinin perkutanöz absorpsiyonunu

etkilememektedir.

Dağılım, biyotransformasyon:

Radyoaktif işaretli madde ile yapılan çalışmalar, benzoil peroksitin sadece benzoik aside dönüştükten sonra deriden emilebildiğini göstermiştir.

Eliminasyon:

Benzoik asit büyük oranda hippurik asit formuna konjuge edilerek böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yapılan çalışmalar, 4 haftalık doz periyodu boyunca uygulandığında, topikal uygulamayı takiben sistemik maruziyetin minimum olduğunu göstermektedir. Topikal uygulama için doğrusallık verisi mevcut değildir. Bununla birlikte, intramusküler uygulamadan elde edilen farmakokinetik veriler, emilim ve eliminasyon fazı sırasında klindamisin konsantrasyonlarının dozla orantılı olduğunu ve topikal uygulamadan sonra daha yüksek dozlarda bile farmakokinetikte doğrusallık olduğunu gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde yürütülen iki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) Jel'in topikal uygulanması kontrollere kıyasla artmış karsinojenik risk kanıtı göstermemiştir.

Farelerde yürütülen bir fotokarsinojenisite çalışmasında, Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1

/ % 5) Jel ve simüle güneş ışığına eşzamanlı maruziyet sonrasında kontrollere kıyasla tümör oluşumuna kadar geçen medyan sürede hafif bir azalma gözlenmiştir. Bu çalışmadaki bulguların klinik ilgisi bilinmemektedir.

Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) ile yinelenen doz ve dermal toksisite çalışması yapılmış, 90 günden uzun süren bu uygulamada lokal iritasyon haricinde toksik etki görülmemiştir.

Oküler iritasyon çalışmasında Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5)'in sadece çok hafif iritan olduğu bulunmuştur.

Klindamisin + Benzoil Peroksit (% 1 / % 5) ile başka preklinik çalışma yapılmamıştır, sadece benzoil peroksit ve klindamisinin ayrı ayrı kullanıldığı çalışmalar mevcuttur.

Benzoil peroksit

Hayvan toksisite çalışmalarında, benzoil peroksit topikal olarak uygulandığında çok iyi tolere

edilmiştir.

Benzoil peroksitin yüksek dozlarda DNA zincirinde kırılmalara neden olduğu gösterilmiş olsa da, diğer mutajenite, karsinojenite çalışmaları ve bir foto ko-karsinojenite çalışmasından elde edilen veriler, benzoil peroksitin karsinojen veya fotokarsinojen etkisinin olmadığını göstermektedir.

Üreme üzerine toksisitesi ile ilgili bilgi mevcut değildir. Klindamisin

İn vitro ve in vivo çalışmalarda klindamisine ait herhangi bir mutajenik potansiyel

görülmemiştir. Klindamisinin tümörojenik potansiyelini belirleyen uzun süreli hayvan

çalışmaları yapılmamıştır.

Diğer taraftan, konvansiyonel tek doz ve yinelenen doz toksisite çalışmaları ve üreme toksisitesi temelindeki preklinik çalışmalar, insanlar için özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.