4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili A (konjenital Faktör VIII eksikliği) olan hastaların kanamalarının profilaksisinde ve tedavisinde kullanılır.

BERIATE sonradan edinilmiş Faktör VIII eksikliğinin tedavisinde kullanılabilir.

BERIATE farmakolojik olarak etkili olacak Von Willebrand Faktör içermez. Bundan dolayı Von Willebrand hastalığında endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Uygulanacak doz; hastanın klinik durumuna, kanamanın şiddetine, ölçülen FVIII eksikliğinin derecesine göre, bu konuda uzman doktorlar tarafından belirlenmelidir.

Pozoloji:

Uygulanacak FVIII seviyesi miktarı uluslararası birim (IU) olarak belirlenir ve FVIII ürünleri için güncel WHO standardı ile hesaplanır. Plazmadaki FVIII aktivitesi (FVIII-C) ya yüzde olarak (normal insan plazması) ile ilgili olarak ya da IU (plazmadaki FVIII için belirlenen uluslararası standarda göre) ifade edilir.

1 IU FVIII-C normal insan plazmasındaki 1 mL FVIII miktarına eşdeğerdir. Gerekli FVIII miktarı hesaplanırken deneysel bulgular temel alınır.

Vücut ağırlığının her 1 kg için 1 IU FVIII plazmadaki FVIII aktivitesini normal aktivitenin

%2 oranında artırır (2 IU/ kg).

Gereken dozaj aşağıdaki formüle göre belirlenebilir:

Başlangıç dozu:

Gereken ünite = Vücut ağırlığı (kg) X İstenilen F VIII artışı (% ya da IU/ dL) X 0,5

Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama sıklığı ve süresi bireyin klinik durumuna göre kişisel olarak belirlenir. Aşağıdaki tabloda belirtilen hemoraji vakalarında FVIII düzeyi, ilgili bölümde belirtilen plazma aktivitesi düzeyinin (normalin %' si olarak ya da IU/ dL) altına düşmemelidir.

Uygulanacak doz ve infüzyon sıklığına, ölçülen FVIII seviyesine göre karar verilir. Özellikle büyük cerrahi operasyonlarda koagülasyon analizi ile (plazma FVIII-C) tedavinin yakından takibi gereklidir. FVIII uygulamasına hastanın cevabı, in vivo geri kazanım ve yarılanma ömrü, hastadan hastaya farklılık gösterir.

Ciddi Hemofili A hastalığı olanlarda kanamaya karşı uzun süreli profilaksi için 2 ile 3 günlük aralıklarla, vücut ağırlığının her kg için 20- 40 IU Faktör VIII verilmelidir. Eğer gerekiyorsa başka tedavi önlemleri de alınmalıdır.

Aşağıdaki tablo; kanama olaylarında ve cerrahi müdahalelerde uygulanabilecek miktarlar konusunda bir kılavuz olarak kullanılabilir.

Hemoraji derecesi/Cerrahi müdahalenin tipi	Gerekli FVIII seviyesi (% ya da IU/dL)	Doz sıklığı (saat)/Tedavinin süresi (gün)
Hemoraji
Erken hemartroz, kas içi kanama veya ağız boşluğunda kanama	20 - 40	En az 1 gün boyunca kanama boyunca acısı ve kanamanın şiddeti azalıncaya kadar her 12 ila 24 saatte bir infüzyon tekrar edilir.
Daha yoğun hemartroz, kas içi kanama veya hematom	30 - 60	Acısı ve kanamanın şiddeti azalıncaya kadar 3 a€“ 4 gün boyunca infüzyon her 12 ila 24 saat de bir tekrar edilir.
Hayati tehlike yaratan hemoraji	60 - 100	İyileşme gerçekleşinceye kadar infüzyon 8 ila 24 saat de bir tekrar edilir.
Cerrahi
Diş çekilmesi gibi küçük müdahalelerde	30 - 60	Her 24 saat de bir en az 1 gün boyunca iyileşme gerçekleşinceye kadar infüzyon tekrar edilir.
Büyük müdahalelerde	80 - 100 (preoperatif ve postoperatif)	Yara kafi derecede iyileşene dek infüzyon her 8 ila 24 saatte bir tekrar edilir. Sonraki 7 gün boyunca Faktör VIII seviyesi en az % 30 a€“ % 60 (IU/dL) oluncaya kadar tedaviye devam edilir.

Hastalar, faktör VIII inhibitörlerinin gelişimi açısından izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivite plazma seviyesi elde edilemezse ya da uygun doz ile kanama kontrol altına alınmazsa faktör VIII inhibitörlerinin varlığına karar vermek için test yapılmalıdır. Hastada yüksek seviyede inhibitör varlığında, faktör VIII tedavisi etkisiz olabilir ve diğer tedavi yöntemleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bazı hastaların tedavisi hemofili ile ilgili

deneyimleri fazla olan hekimler tarafından yürütülmelidir. Bakınız Bölüm 4.4.'a€˜Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'a€˜

Uygulama şekli:

BERIATE intravenöz yolla uygulanır.

Ürünü Bölüm 6.6.a€Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlera€ başlığı altında tarif edildiği şekilde hazırlayınız.

Enjeksiyon:

Ürün uygulanmadan önce oda sıcaklığına veya vücut sıcaklığına getirilmelidir. Hastanın rahat olacağı hızda damar içine enjekte edilir veya infüzyon şeklinde verilir. İnfüzyonun verilme hızı veya enjeksiyon hızı dakikada 2 mL' yi geçmemelidir.

Herhangi bir acil müdahale için hasta sürekli gözlem altında tutulmalıdır. BERIATE uygulanması ile ilgili herhangi bir reaksiyon oluşursa, hastanın gerekli klinik koşullara gelebilmesi için infüzyon oranı azaltılabilir ya da tamamen kesilebilir. Bakınız Bölüm 4.4. 'a€˜Özel kullanım uyarıları ve önlemleri'a€˜

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

BERIATE'in böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili yapılan bir klinik çalışma yoktur. Bu nedenle BERIATE'in bu hastalarda kullanımında tedbirli olunmalı ve hasta açısından yarar/ zarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

BERIATE'in çocuklarda doz ayarlaması ile ilgili yapılan bir klinik çalışma yoktur. Bu nedenle BERIATE'in çocuklarda kullanımında tedbirli olunmalı ve çocuk açısından yarar/ zarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra kullanılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

BERIATE'in yaşlı hastalarda kullanımı ile ilgili yapılan bir klinik çalışma yoktur. Bu nedenle BERIATE'in yaşlı hastalarda kullanımında tedbirli olunmalı ve hasta açısından yarar/ zarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs Güvenliği

BERIATE insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. BERIATE' da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüslerin etkisi için önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirus B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirus B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Bu nedenle:

Düzenli ve tekrarlanan sürelerle BERIATE kullanılması gerekiyorsa, hastalık yapıcı etkenlerin hastalara bulaşmasını önlemek için uygun aşıların (Hepatit A ve Hepatit B aşıları) hastalara yaptırılması önerilebilir.

BERIATE'in her kullanımında doktor tarafından ilacın alınış tarihi, seri numarası ve enjekte edilen ilaç hacmi kayıt altına alınmalıdır.

Plazma türevli ürünlerin intravenöz infüzyonunda aşırı duyarlı alerjik tip reaksiyonlar görülebilir. Hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonlarının neden olacağı; ürtiker, göğüs sıkışması, göğüste hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi hakkında bilgilendirilmelidir. Bu semptomlar görüldüğü takdirde hasta ilacın kullanımı derhal kesmeli ve doktoruna başvurmalıdır. Hasta şoka girerse; şok tedavisinde geçerli olan tıbbi standart tedaviler uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder. İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır. Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 500 IU de 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€. Daha yüksek dozlar 1 mmol ya da daha fazla sodyum ihtiva edebilir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör VIII ile diğer tıbbi ürünler arasında bilinen bir etkileşim bulunmamaktadır. Fakat yine de BERIATE diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü

BERIATE'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda planlanmış bir gebelikten önce uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

BERIATE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve- veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir ve insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle BERIATE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Buna rağmen, BERIATE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, BERIATE'in anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

BERIATE'in anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Buna rağmen, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da BERIATE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve BERIATE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

BERIATE'in fertilite üzerinde doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerinin olduğu hakkında yeterli veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

BERIATE de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (bkz. bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıda verilen tablo, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100

ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

MedDRA Standart Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	FVIII inhibisyonu	Yaygın olmayan (TGH'ler)* Çok yaygın (HTGH'ler)*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:	Ateş	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik (Hipersensitivite) reaksiyonlar	Çok seyrek

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır. TGH'ler = daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = daha önce tedavi görmemiş hastalara€

ï‚·

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi