BETMIGA 25 mg uzatýlmýþ salýnýmlý film tablet ( 30 tablet) Farmakolojik Özellikler

Astellas Pharma İlaç Ticaret Ve Sanayi A.Ş

[ 23 August  2022 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, üriner antispazmotikler ATC Kodu: G04BD12

    Etki mekanizması

    Mirabegron bir potent ve seçici beta 3-adrenoreseptörü agonistidir. Mirabegron, sıçanda ve insan izole dokusunda mesane düz kas gevşemesi, sıçan mesane dokusunda siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonlarında artış ve sıçan üriner mesane fonksiyonu modellerinde mesane gevşetici etki göstermiştir.

    Mirabegron, aşırı mesane aktivitesi olan sıçan modellerinde idrar yapma basıncını veya rezidüel idrarı etkilemeksizin, idrar yapma başına ortalama idrar hacmini artırmış ve idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azaltmıştır. Bir maymun modelinde mirabegron, idrar yapma sıklığında azalma göstermiştir. Bu sonuçlar, mirabegronun, mesanedeki beta 3- adrenoreseptörlerini uyararak idrar depolama fonksiyonunu artırdığını göstermektedir.

    İdrar depolama fazı sırasında, idrar mesanede biriktiğinde, sempatik sinir uyarımı hakim olmaktadır. Sinir terminallerinden noradrenalin salınarak, mesane kasında ağılıklı olarak beta adrenoreseptör aktivasyonuna yol açmakta ve böylece mesane düz kas gevşemesi sağlanmaktadır. İdrar yapma fazında, mesane ağırlıklı olarak parasempatik sinir sistemi kontrolü altındadır. Pelvik sinir terminallerinden salınan asetilkolin, kolinerjik M2 ve M3 reseptörlerini stimüle ederek mesanenin kasılmasına yol açar. M2 yolunun aktivasyonu ayrıca, beta 3-adrenoreseptörünün indüklediği cAMP'deki artışları inhibe etmektedir. Bu nedenle, beta 3-adrenoreseptör uyarımı idrar yapma sürecine engel olmamaktadır. Bu durum, mirabegronun, idrar yapma başına idrar hacmini, idrar yapma basıncını veya rezidüel idrar hacmini etkilemeden, idrar yapmaksızın olan kasılmaların sıklığını azalttığı, sıçanlardaki kısmi üretral obstrüksiyon ile doğrulanmıştır.

    Farmakodinamik etkiler

    Ürodinamikler

    Günde bir kez, 50 mg ve 100 mg dozlarındaki BETMİGA'nın 12 hafta boyunca alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkeklerde uygulanmasının sistometrik parametreler üzerine bir etkisi olmadığı, güvenliliği ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Mirabegronun maksimum akış hızı ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncı üzerine olan etkileri, alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan 200 erkek hastanın bulunduğu bu ürodinamik çalışmada değerlendirilmiştir. 50 mg ve 100 mg'lık dozlardaki mirabegronun 12 hafta süre ile uygulanması, maksimum akış hızını ve maksimum akış hızındaki detrusor basıncını olumsuz yönde etkilememiştir. Bu çalışmadaki alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ve mesane çıkım obstrüksiyonu (MÇO) olan erkek hastalarda, idrar sonrası rezidüel hacimde (ml), başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan düzeltilmiş ortalama değişiklik (OD), plasebo, mirabegron 50 mg ve mirabegron 100 mg için 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) olmuştur.

    QT aralığının etkisi

    Cinsiyete göre veya genel grup olarak değerlendirildiğinde, 50 ve 100 mg dozlardaki BETMİGA'nın, kalp hızı (QTcI aralığı) için ayrı ayrı düzeltilmiş QT aralığı üzerine etkisi olmamıştır.

    Tam bir QT çalışmasında (TQT) (ortalama 33 yaşında, n= 164 sağlıklı erkek ve n= 153 sağlıklı kadın gönüllü), endikasyonda önerilen dozda (günde 50 mg tek doz) ve iki, tedavi edici dozun üzerindeki dozda (supra-terapötik dozda) (günde 100 ve 200 mg tek doz) mirabegronun tekrar oral dozlamasının QTcI aralığı üzerine etkisini değerlendirilmiştir. Supra-terapötik dozlar, terapötik dozun sırası ile yaklaşık 2,6 ve 6,5 katı etkiyi göstermektedir. Pozitif kontrol olarak 400 mg'lık tek doz moksifloksasin kullanılmıştır. Mirabegronun ve moksifloksasinin her doz seviyesi, her birinin plasebo kontrolü içerdiği ayrı tedavi kollarında değerlendirilmiştir (paralel çapraz geçişli çalışma). 50 mg ve 100 mg mirabegronun uygulandığı hem erkekler, hem de kadınlar için tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, QTcI aralığında plasebodan olan en büyük zaman-eşleşmeli ortalama fark için her hangi bir zaman noktasında 10 milisaniyeyi aşmamıştır.

    50 mg'lık dozda mirabegron uygulanan kadınlarda, dozdan 5 saat sonra, QTcI aralığı üzerine plasebodan olan ortalama fark 3,67 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı 5,72 milisaniye). Erkeklerde fark 2,89 milisaniye olmuştur (tek taraflı %95 GA'nın üst sınırı 4,9 milisaniye).

    Erkeklerde, 200 mg'lık mirabegron dozundaki QTcI aralığı herhangi bir zaman noktasında 10 msan.'yi aşmamışken kadınlarda tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı, 0,5a€“6 saat arasında 10 milisaniyeyi aşmıştır, ortalama etkinin 10,42 milisaniye olduğu 5 saatte plasebodan maksimum fark meydana gelmiştir (tek taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 13,44 milisaniye). QTcF ve QTcIf sonuçları QTcI ile uyumlu olmuştur. Bu TQT çalışmasında mirabegron, incelenen 50-200 mg'lık doz aralığında, EKG'de kalp hızını doza bağlı bir şekilde artırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde kalp hızındaki, plasebodan olan maksimum ortalama fark, mirabegron 50 mg ile 6,7 nabız dakika sayısından (NDS)mirabegron 200 mg ile 17,3 NDS'ye kadar olan aralıkta değişiklik göstermiştir.

    AAM'si olan hastalarda nabız sayısı ve kan basıncı üzerine etkiler

    12 haftalık faz 3, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez BETMİGA 50 mg alan AAM hastalarında (ortalama 59 yaşındaki), nabız dakika sayısı için ortalama farkta plasebodan yaklaşık 1 NDS artış ve sistolik kan basıncı/diastolik kan basıncında (SKB/DKB) ise yaklaşık 1 mmHg'lık veya daha az bir artış gözlenmiştir. Nabız dakika sayısındaki ve kan basıncındaki değişim, tedavinin kesilmesi ile tersinirdir.

    İntraoküler basınç (İOB) üzerine etki

    Günde bir kez 100 mg mirabegron, 56 günlük tedavinin ardından sağlıklı gönüllülerdeki IOB'yi artırmamıştır. 310 sağlıklı gönüllüde Goldmann aplanasyon tonometresi kullanarak mirabegronun IOB üzerine etkisini değerlendiren bir faz 1 çalışmasında, 100 mg'lık bir mirabegron dozu, gönüllü-ortalama IOB'de başlangıçtan 56. güne kadar olan ortalama değişiklikteki tedavi farkına ilişkin birincil sonlanma noktası için plasebodan aşağı olmamıştır; mirabegron 100 mg ve plasebo arasındaki tedavi farkının iki taraflı %95 güven aralığının üst sınırı 0,3 mmHg olmuştur.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    BETMİGA'nın etkililiği, inkontinans olmaksızın veya inkontinans ile birlikte acillik ve sıklık semptomplarının olduğu aşırı aktif mesane tedavisi için 12 haftalık, faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama 59 yaşındaki (18-95 yaş aralığında) kadın (%72) ve erkek (%28) hastalar dahil edilmiştir.

    Çalışma popülasyonu, daha önce antimuskarinik ilaçlarla tedavi edilmiş yaklaşık %52 hastanın yanı sıra, hiç antimuskarinik tedavisi almamış yaklaşık %48 hastadan oluşmuştur. Bir çalışmada, 495 hasta bir aktif kontrol almıştır (tolterodin uzatılmış salımlı formülasyon).

    Eş-birincil (Co-primer) etkililik sonlanma noktaları (1) 24 saatteki inkontinans olaylarının ortalama sayısındaki başlangıçtan tedavinin sonuna kadar olan değişiklik, (2) 3 günlük idrar yapma günlüğüne dayanılarak 24 saatteki ortalama idrar yapma sayısındaki başlangıçtan tedavi sonuna kadar olan değişikliktir. Mirabegron, hem eş-birincil sonlanım noktaları, hem de ikincil sonlanım noktaları için plasebo ile kıyasla istatistiksel olarak daha anlamlı gelişmeler göstermiştir (bkz. Tablo 2 ve 3).

    Tablo 2: Havuzlanmış Çalışmalar için Tedavinin Sonundaki Eş-birincil ve Seçilmiş İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları

    Parametre

    Havuzlanmış Çalışmalar (046, 047, 074)

    Plasebo

    Mirabegron 50 mg

    24 saat içindeki inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (Eş-birincil)

    n

    878

    862

    Ortalama başlangıç

    2,73

    2,71

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    -1,1

    -1,49

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    -0,4 (-0,58, -0,21)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    24 saat içindeki ortalama idrar yapma sayısı (FAS) (Eş-birincil)

    n

    1328

    1324

    Ortalama başlangıç

    11,58

    11,7

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    -1,2

    -1,75

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    -0,55 (-0,75 , -0,36)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    İdrar yapma başına ortalama idrar hacmi (ml) (FAS) (İkincil)

    n

    1328

    1322

    Ortalama başlangıç

    159,2

    159

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    9,4

    21,4

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    11,9 (8,3 , 15,5)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    Ortalama aciliyet seviyesi (FAS) (İkincil)

    n

    1325

    1323

    Ortalama başlangıç

    2,39

    2,42

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    -0,15

    -0,26

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    -0,11 (-0,16, -0,07)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    24 saat içindeki aciliyet inkontinans epizotlarının ortalama sayısı (FAS-I) (İkincil)

    n

    858

    834

    Ortalama başlangıç

    2,42

    2,42

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    -0,98

    -1,38

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    -0,4 (-0,57 , -0,23)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    24 saat içindeki aciliyet dereceleri 3 veya 4 olan epizotların ortalama sayısı (FAS) (İkincil)

    n

    1324

    1320

    Ortalama başlangıç

    5,61

    5,8

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    -1,29

    -1,93

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    -0,64 (-0,89 , -0,39)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001#

    Tedavi memnuniyeti a€“ görsel analog ölçeği (FAS) (İkincil)

    n

    1195

    1189

    Ortalama başlangıç

    4,87

    4,82

    Başlangıçtan olan ortalama değişim a€ 

    1,25

    2,01

    Plasebodan olan ortalama fark a€  (%95 GA)

    a€¦

    0,76 (0,52 , 1,01)

    p-değeri

    a€¦

    <0,001*

    Havuzlanmış çalışmalar, 046 (Avrupa/Avustralya), 047 (Kuzey Amerika [NA]) ve 074 (Avrupa / NA) çalışmalarından oluşmuştur.

    a€  Başlangıç, cinsiyet ve çalışma için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması