5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antineoplastik İlaçlar ATC kodu: L01XX25

Etki mekanizması:

Beksaroten, seçici olarak retinoid X reseptör alt tiplerine (RXRα, RXRβ, RXRγ) bağlanır ve onları aktive eder. RXR'ler, retinoik asit reseptörleri (RAR'lar), vitamin D reseptörü, tiroid reseptörü ve peroksizom proliferatör-aktive reseptörleri (PPAR'lar) gibi çeşitli reseptörlerle heterodimerler oluşturabilir. Aktive edildiğinde, bu reseptörler, hücresel farklılaşmayı ve çoğalmayı kontrol eden genlerin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görürler. Beksaroten, hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli bazı tümör hücre dizilerinin in vitro büyümesini engeller. Ayrıca, bazı hayvan modellerinde in vivo tümör regresyonunu uyarır. Kütanöz T-Hücre Lenfomasının tedavisinde beksarotenin tam etki mekanizması bilinmemektedir.

Klinik çalışmalar:

Beksaroten jel, çok-merkezli, açık-etiketli, bir klinik araştırmada ve bir Faz I-II programında

başlangıç aşamasındaki KTHL'lı hastaların (Evre IA-IIA) tedavisinde değerlendirilmiştir. Bu

klinik araştırmalara toplam 117 hasta dahil edilmiştir.

Beksaroten jel, çok merkezli, açık-etiketli klinik araştırmada, daha önceki en az iki tedavide, en az altı ay tedaviye rağmen tedaviye dirençli ya da tedaviyi tolere edemeyen ya da cevap platosuna erişmiş KTHL hastalar değerlendirildi. Çalışma, ABD, Kanada, Avrupa ve Avustralya'da toplam 50 hastada yapıldı. Bu hastaların %46'sı erkek, %80'i Kafkas ırkı ve medyan yaş 64 (dağılım 13-85) olarak hesaplandı.

Beksaroten jel ayrıca ABD`de Faz I-II programında erken dönem KTHL'lı hastaların tedavisinde değerlendirildi. Bu programa toplam 67 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların %55'i erkek, %85'i Kafkas ırkı, medyan yaş 61 (dağılım 30-87) olarak hesaplandı.

Çok merkezli, açık etiketli klinik araştırmada, daha önce sistemik, radyoterapi ve topikal tedavileri göz önüne alınarak, hastalar önceki 3 tedavinin medyanına (aralık 2-7) maruz bırakılmıştır. Tüm hastalar en az iki tedavide başarısız olmuştur; hastaların çoğunluğu (%68) ya iki veya daha fazla tedaviye dirençli veya bir tedaviye dirençli ve en az bir tedaviye toleranssızdır.

Beksaroten jel ile 16 haftalık çalışmaya dahil edilen hastalarda, kabul edilemez bir toksisite oluşmadığı sürece tedaviye devam edildi.

Tümör cevabı, çok merkezli çalışmada, 5 temel lezyon endeksinin gözlenmesi ile a€œComposite Assessment of Index Lesion Disease Severity (CA)a€ kullanarak değerlendirildi.

Bu lezyon endeksinde değerlendirilen kriterler, eritem, pullanma, plak yükselmesi, hipopigmentasyon veya hiperpigmentasyon ve tutulum alanı idi. Yeni kutanöz lezyonlar veya tümörler ve deri dışı hastalık bulguları tedaviye yanıt veya hastalık progresyon değerlendirmelerinde dikkate alınmadı.

Bütün tümör cevaplarının, en az dört hafta aralık verilerek en az iki değerlendirme ile doğrulaması gerektiriyordu. Kısmi yanıt, endeks lezyonlarında en az %50'lik bir iyileşme olarak tanımlandı. Tam bir klinik yanıt için endeks lezyonlarının tamamen yok olması gerekiyordu, ancak bunların biyopsi ile doğrulanması gerekmiyordu.

Beksaroten jel, İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesine göre %14,6'dan %40,3'e

karşılık gelen %95 güven aralığında %26 (13/50) genel yanıt oranı oluşturmuştur. Evre IAve IB hastaları için cevap oranı %15,6'dan %42,6'ya karşılık gelen %95 güven aralığı ile %28 (13/47) idi.

Evre II hastalar için yanıt oranı %0 (0/3) idi. Hastaların %2'si (1/50) klinik olarak tam yanıt verdi. İndeks Lezyon Ciddiyetinin Bileşik Değerlendirmesi (n = 13) üzerine en iyi yanıtın ortanca süresi, 85 gün (aralık: 36-154) idi.

İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesine en iyi cevaba ulaşmak için gereken medyan süre 85 gün (36-154 gün aralığında) olarak hesaplandı.

Tedaviye cevap veren hastalarda İndeks Lezyon Şiddetinin Bileşik Değerlendirmesiyle nüksetme oranı 149 günlük (dağılım 56-342) ortalama gözlem süresi boyunca %23'tür (3/13). On dört hastada tedavi edilmemiş alanlarda yeni lezyonlar gelişti (14/50, %28). Dört hastada klinik olarak anormal lenf nodları gelişti (≥ 1 cm) (4/50, %8). Bir hastada kutanöz tümör gelişti (1/50; %2).

Faz I-II programı (çok merkezli araştırmadan farklı tepki kriterleri ile doz arayan denemeler) çok merkezli çalışma sonuçlarını destekledi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Beksarotene ait plazma konsantrasyonları, KTHL'sı olan hastalarda klinik çalışmalar sırasında veya Beksaroten jelin tekli veya çoklu günlük tekrarlanan doz uygulamalarının ardından, 132 hafta boyunca belirlendi. Plazma beksaroten konsantrasyonları genel olarak 5 ng / mL' den düşük bulunmuştur ve 55 ng / mL' yi aşmamıştır. Bununla birlikte, çok yoğun dozlama yapılan (>%40 BSA lezyonları ve QID dozlaması) sadece iki hasta örneklenmiştir. Plazma beksaroten konsantrasyonları ve ölçülebilir plazma beksaroten konsantrasyonlarının tespit edilme sıklığı, ilaç uygulanan vücut yüzey alanı yüzdesi arttıkça ve uygulanan Beksaroten jel miktarı arttıkça artmıştır. Sporadik olarak gözlemlenen ve genellikle düşük plazma Beksaroten konsantrasyonları, düşük ila orta düzeyde doz alan hastalarda, Beksaroten jelin tekrarlamalı uygulanmasının ardından yüksek plazma konsantrasyonlarının oluşması için düşük bir risk bulunduğunu göstermiştir.

Dağılım:

Beksaroten, plazma proteinlerine yüksek oranda (>%99) bağlanır. Beksarotenin bağlandığı plazma proteinleri henüz aydınlatılamamıştır. Beksarotenin plazma proteinlerine bağlanan ilaçların yerini alması ve beksarotenin plazma proteinlerine bağlı olduğu yerden ayrılmasını sağlayan ilaçlarla ilgili araştırma yapılmamıştır. Beksarotenin organ veya dokulara geçişi değerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Beksarotenin oral uygulanmasından sonra plazmada dört Beksaroten metabolit belirlenmiştir: 6- ve 7-hidroksi-beksaroten ve 6- ve 7-okso-beksaroten. İn vitro çalışmalar, sitokrom P450 3A4'ün, oksidatif metabolitlerin oluşumundan sorumlu başlıca sitokrom P450 olduğunu ve oksidatif metabolitlerin daha sonra glukuronidasyona uğradığını düşündürmektedir. Oksidatif metabolitler, in vitro retinoid reseptör aktivasyon testlerinde aktiftir, ancak ana ilacın ve bunun herhangi bir metabolitin beksaroten jelin etkililiğine ve emniyetine olan göreceli katkısı bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Beksarotenin ve onun metabolitlerinin renal eliminasyonu, beksarotenin oral yoldan verilmesini takiben Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda incelendi. Ne beksaroten ne de onun metabolitleri idrarda önemli miktarda atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlar arasındaki potansiyel farmakokinetik farklılıklar değerlendirilmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyondaki beksaroten farmakokinetiğini değerlendiren çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Beksaroten jel ile karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Oral beksarotene ait dozun %1'den azı değişmeden idrarla atılır ve in vitro olarak beksaroten eliminasyonuna karaciğer katkısının önemli olduğu gösterildiğinden, karaciğer yetmezliğinin

ilacın klerensinde önemli derecede azalmaya yol açması beklenir.

Beksaroten jel ile böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi-onaylı çalışmalar yapılmamıştır. Beksaroten ve bilinen metabolitlerinin idrarla atılması minör eliminasyon yoludur (ağızdan alınan dozun <%1'i) fakat böbrek yetmezliğinde önemli protein bağlanma değişiklikleri meydana gelebildiğinden farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda değişebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme Toksisitesi:

Doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır; ancak cinsel yönden olgunlaşmamış erkek köpeklerde, geri dönebilen aspermatogenez (28 günlük çalışma) ve testiküler dejenerasyon (91 günlük çalışma) görülmüştür. Beksaroten cinsel olarak olgun köpeklere altı ay boyunca uygulandığında testiküler etkiler görülmemiştir. Doğurganlık üzerine etkileri göz ardı edilemez. Beksaroten, retinoidlerin çoğunluğu ile ortak olarak, insanlarda klinik olarak sistemik maruziyet sonucu ulaştığı seviyelerde deney hayvanlarında teratojenik ve embriyotoksiktir. İnsanlarda klinik olarak erişilebilen sistemik maruziyet seviyelerinde beksarotene maruz kalan sıçanlarda ve köpeklerde lensin posterior bölgesini ilgilendiren geri dönüşsüz kataraktlar, ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun etiyolojisi bilinmemektedir. İnsanlarda uzun süreli beksaroten tedavisinin katarakt oluşumuna olumsuz etkisi göz ardı edilmemiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Beksaroten ile ilgili genotoksik, karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.