5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XF03

Etki Mekanizması

Beksaroten biyolojik etkisini seçici bağlanması ve üç retinoid X reseptörünün (α, β ve γ) aktivasyonu ile gösteren sentetik bir bileşiktir. Aktive edildikten sonra bu reseptörler, hücresel farklılaşma ve proliferasyon, apoptoz ve insülin duyarlılığı gibi süreçleri düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür.. Retinoid X reseptörlerinin hücresel fonksiyonlarda ve fizyolojide önemli olan çeşitli reseptör ortakları ile birlikte heterodimerler oluşturma yeteneği beksarotenin biyolojik aktivitesinin retinoik asit reseptörlerini aktive eden bileşiklerinkinden daha farklı olduğunu gösterir.

İn vitro olarak, beksaroten hematopoietik ve skuamöz hücre kökenli tümör hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder. İn vivo olarak beksaroten bazı hayvan türlerinde, tümör gerilemesine neden olur ve diğerlerinde tümörün indüksiyonunu önler. Ancak, kutanöz T-hücreli lenfoma (KTHL) tedavisinde beksarotenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Klinik sonuçlar

Beksaroten kapsül 93 önceden sistemik tedaviye dirençli ileri evre hastalığı olan 193 KTHL hastasının bulunduğu klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. 300 mg/m2/gün'lük başlangıç dozu ile tedavi edilen 61 hasta arasında, hekim tarafından küresel bir değerlendirmeye göre genel yanıt oranı, %3'lük bir klinik tam yanıt oranı ile % 51 (31/61) olarak tespit edilmiştir.

Yanıtlar aynı zamanda tüm ekstrakutanöz KTHL belirtilerinde dikkate alınan beş klinik bulgunun (yüzey alanı, eritem, plak yükselmesi, ölçekleme ve hipo / hiperpigmentasyon) bileşik bir puanlaması ile belirlenmiştir. Bu bileşik değerlendirmeye göre genel yanıt oranı

%7'lik (4/61) klinik tam yanıt oranı ile % 31 (19/61) olarak tespit edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Emilim/doz orantılılığı: Farmakokinetik 650 mg/m2'lik doza kadar doğrusaldır. Terminal eliminasyon yarı ömür değerleri genellikle bir ve üç saat arasında bulunmuştur. ≥ 230 mg/m2 doz seviyesinde tekrar günlük doz uygulamasını takiben, bazı hastalarda Cve AUC ilgili tek doz değerlerine göre daha az bulunmuştur. Uzun süreli birikime dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir. Beksaroten farmakokinetik parametreleri tavsiye edilen başlangıç günlük doz seviyesi (300 mg/m2), tek doz ve tekrarlanan günlük doz uygulamalarından sonra benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma/dağılım: Beksaroten yüksek oranda plazma proteinlerine (>% 99)

bağlıdır. Organ ya da doku tarafından beksaroten alınımı değerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Metabolizma: plazmadaki beksaroten metabolitleri 6- ve 7-hidroksi-beksaroten ve 6- ve 7- okso-beksaroteni içerir. In vitro çalışmalar metabolik yol olarak glukuronidasyonu ve sitokrom P450 3A4'ün oksidatif metabolitlerin oluşumundan sorumlu başlıca sitokrom P450 izoenzimi olduğunu göstermektedir. In vitro bağlanma ve metabolitlerin retinoid reseptör

aktivasyonu profiline, ve plazmadaki ayrı ayrı metabolitlerin göreceli miktarına dayanarak, metabolitlerin beksarotenin retinoid reseptörü aktivasyonunun farmakolojik profili üzerinde çok az etkisi vardır.

Eliminasyon:

Atılım: Ne beksaroten ne de metabolitleri kayda değer bir miktarda idrarla atılmazlar. Beksarotenin tahmin edilen renal klerensi 1 ml/dakika'dan azdır. Renal atılımı beksaroten için önemli bir eliminasyon yolu değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

a‰¥65 yaş 232 hasta ve <65 yaş 343 hasta için elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, yaşın beksarotenin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.

Vücut Ağırlığı ve Cinsiyet:

26-145 kg ağırlık aralığında olan 614 hastadan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, artan vücut ağırlığı ile beksarotenin klerensinin görünür bir şekilde arttığı belirlenmiştir.

Cinsiyetin beksarotenin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk:

540 kafkas ve 44 afro-amerikan hasta için verilerin popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, beksarotenin farmakokinetik özelliklerinin afro-amerikanlar ve kafkaslar arasında benzer olduğu saptanmıştır. Diğer ırklar için beksarotenin farmakokinetiğindeki potansiyel farklılıkları değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Beksaroten genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır, ancak cinsel açıdan olgunlaşmamış erkek köpeklerde, geri dönüşümlü aspermatogenez (28 günlük çalışma) ve testiküler dejenerasyon (91 günlük çalışma) görülmüştür. Beksaroten cinsel olgunluğa erişmiş köpeklere altı ay boyunca uygulanmıştır, hiçbir testiküler etkisi görülmemiştir. Doğurganlık üzerindeki etkileri göz ardı edilemez. Beksarotenin de, retinoidlerin çoğunluğu gibi, insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir sistemik maruziyetteki hayvan deney türlerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu bulunmuştur. Beksarotenin, retinoidlerin çoğunluğu gibi, hayvan deneklerde teratojenik ve embriyotoksik olduğu bulunmuştur; bu sistemik maruziyete insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir. Merceğin arka alanını içeren geri dönüşümsüz katarakt beksaroten ile tedavi edilen sıçanlarda ve köpeklerde oluşmuştur; bu sistemik maruziyete insanlarda da klinik olarak ulaşılabilir. Bu bulgunun etiyolojisi bilinmemektedir. Uzun süreli beksaroten tedavisinin bir yan etkisi olarak insanlarda katarakt oluşumu göz ardı edilmemiştir.