5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bakteriyel aşılar, Meningokok B, çok bileşenli aşı ATC kodu : J07AH09

Etki mekanizması

BEXSERO ile bağışıklamada amaç, aşı antijenleri NHBA, NadA, fHbp, ve PorA P1.4'ü (OMV komponentinde mevcut immünodominant antijen) tanıyan bakterisidal antikorların üretimini indüklemektedir ve İnvaziv Meningokokal Hastalığına (IMH) karşı koruyucu olması beklenir. Bu antijenler farklı suşlar tarafından değişken biçimde eksprese olduğundan, bunları yeterli düzeyde eksprese eden meningokoklar, aşıyla ortaya çıkan antikorlar tarafından imha edilebilir. Meningokok grup B bakterilerinin farklı suşları ile insan kompleman serum bakterisidal aktivitesinin (hSBA) suş öldürme etkisi arasındaki ilişkiyi belirlemek ve antijen profilini öngörmek üzere Meningokok Antijen Tipleme Sistemi (MATS) geliştirilmiştir.

Beş Avrupa ülkesinde 2007-2008 yılları arasında toplanan yaklaşık 1.000 farklı invaziv meningokok grup B izolatı üzerinde yapılan bir çalışmada, köken ülkeye bağlı olmak üzere, meningokok grup B izolatlarının %73 ila %87'sinin aşı tarafından kapsanacak uygun bir MATS antijen profili olduğu gösterilmiştir. Genel olarak, 1.000 suşun yaklaşık %78'inin (%95 güven sınırları %63-90) aşıdan kaynaklanan antikorlara karşı potansiyel olarak duyarlı olduğu belirlenmiştir.

BEXSERO'da bulunan aşı antijenleri, B grubu dışındaki meningokok gruplarına ait suşlar tarafından da eksprese edilir. Sınırlı veriler, diğer B grubu olmayan bazı suşlara karşı koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu kapsam henüz tanımlanmamıştır.

Klinik etkililik

BEXSERO'nun etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Aşı antijenlerinin her birine serum bakterisidal antikor yanıtlarının indüklendiği gösterilerek aşının etkililiği ile ilgili sonuca varılmıştır (bkz. immünojenite başlığı). Aşı etkinliği ve etkisi gerçek dünya verileri ile gösterilmiştir.

Aşılamanın hastalık insidansına etkisi

Birleşik Krallık'ta Bexsero, bebeklerde (2 ve 4 aylıkken) iki dozluk bir plan ve ardından bir rapel doz (12 aylıkken) kullanılarak Eylül 2015'te ulusal aşılama programına (UAP) dahil edilmiştir. Bu bağlamda, İngiltere Halk Sağlığı (PHE) ulusal düzeyde tüm doğum kohortunu kapsayan 3 yıllık bir gözlemsel çalışma yürütmüştür.

Programın üç yılından sonra, bebeklerin aşı durumlarından veya öngörülen meningokok grup B susu kapsayıcılığından bağımsız olarak aşı için uygun bebeklerde Neisseria meningitidis grup B'nin neden olduğu IMH vakalarında %75'lik istatistiksel olarak anlamlı bir azalma [İnsidans Oran Oranı (IRR) 0,25 (%95 CI: 0,19-0,36)] gözlenmiştir.

Güney Avustralya'da, yaşları 16 ile 19 arasında değişen 30.000'den fazla öğrenciye (liselerin

%91'inden), bir ila üç ay aralıklarla iki doz Bexsero uygulanmıştır. Kesitli zaman-seri analizinde, iki yıllık takipte (Temmuz 2017-Haziran 2019) MenB IMH vakalarında %71'lik istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (%95 CI: 15-90) gözlenmiştir.

İmmünojenite

Aşı antijenlerinin her birinin (NadA, fHbp, NHBA ve PorA P1.4) serum bakterisidal antikor yanıtları, dört meningokok grup B referans suşundan oluşan bir set kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu suşlara karşı bakterisidal antikorlar, kaynak kompleman olarak (hSBA) insan kompleman Serum Bakterisidal Aktivitesi ile ölçülmüştür. NHBA referans suşunun kullanıldığı tüm aşı programları için veri mevcut değildir.

Primer immünojenite çalışmaların çoğu randomize, kontrollü, çok merkezli klinik çalışmalar şeklinde gerçekleştirilmiştir. İmmünojenite bebeklerde, çocuklarda, adölesanlarda ve erişkinlerde değerlendirilmiştir.

Bebeklerde ve çocuklarda immünojenite

Bebek çalışmalarında katılımcılara 2, 4 ve 6 aylıkken ya da 2, 3 ve 4 aylıkken üç BEXSERO dozu ve yaşamın ikinci yılında, 12 aylıktan itibaren bir rapel doz uygulanmıştır. Aşılama öncesinde, üçüncü aşıdan bir ay sonra (bkz. Tablo 2) ve rapel doz aşı yapıldıktan bir ay sonra serum örnekleri toplanmıştır (bkz. Tablo 3). Uzatma çalışmasında immün yanıtın kalıcılığı, rapel dozdan bir yıl sonra değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). Bir başka klinik çalışmada 2 aylık ila 5 aylık bebeklerde iki veya üç dozu takiben rapel sonrası immünojenite değerlendirilmiştir. İki dozdan sonraki immünojenite ayrıca çalışmaya alındıkları tarihte 6 ila 8 aylık olan bebeklerle gerçekleştirilen başka bir çalışmada da belgelenmiştir (bkz. Tablo 4).

Daha önce aşılanmamış çocuklar da yaşamlarının ikinci yılında iki doz almış olup, ikinci dozdan bir yıl sonra antikor persistansı ölçülmüştür (bkz. Tablo 4).

2 aylık ila 5 aylık bebeklerde immünojenite

Üç dozluk primer seri sonrası rapel doz

2, 3, 4 ve 2, 4, 6 aylıkken uygulanan üç BEXSERO dozundan bir ay sonraki immünojenite sonuçları Tablo 2'de özetlenmektedir. Meningokok referans suşlarına karşı üçüncü aşılamadan bir ay sonraki bakterisidal antikor yanıtları her iki BEXSERO aşılama programında da fHbp, NadA

ve PorA P1.4 antijenlerine karşı yüksek olmuştur. 2, 4, 6 aylık programla aşılanan bebeklerde ayrıca NHBA antijenine karşı bakterisidal yanıtlar da yüksek olmuş fakat 2, 3, 4 aylık programda bu antijenin daha az immünojen olduğu görülmüştür. Bu programda NHBA antijeninin azalmış immünojenitesinin klinik sonuçları bilinmemektedir.

Tablo 2. 2, 3, 4 ya da 2, 4, 6 aylıkken yapılan BEXSERO uygulamalarında üçüncü BEXSERO dozundan 1 ay sonra serum bakterisidal antikor yanıtları

Antijen		Çalışma V72P13 2, 4, 6 ay	Çalışma V72P12 2, 3, 4 ay	Çalışma V72P16 2, 3, 4 ay
fHbp	% seropozitif* (%95 GA)	N=1149 %100 (99-100)	N=273 %99 (97-100)	N=170 %100 (98-100)
	hSBA GMT**	91	82	101
	(%95 GA)	(87-95)	(75-91)	(90-113)
NadA	% seropozitif (%95 GA)	N=1152 %100 (99-100)	N=275 %100 (99-100)	N=165 %99 (97-100)
	hSBA GMT	635	325	396
	(%95 GA)	(606-665)	(292-362)	(348-450)
PorA P1.4	% seropozitif (%95 GA)	N=1152 %84 (82-86)	N=274 %81 (76-86)	N=171 %78 (71-84)
	hSBA GMT	14	11	10
	(%95 GA)	(13-15)	(9,14-12)	(8,59-12)
NHBA	% seropozitif (%95 GA)	N=100 %84 (75-91)	N=112 %37 (28-46)	N=35 %43 (26-61)
	hSBA GMT	16	3,24	3,29
	(%95 GA)	(13-21)	(2,49-4,21)	(1,85-5,83)

* % seropozitif = hSBA ≥ 1:5 değerine ulaşan katılımcıların yüzdesi

** GMT = geometrik ortalama titre.

2, 3 ve 4 aylıkken uygulanan BEXSERO aşısından 8 ay sonraki ve 2, 4 ve 6 aylıkken uygulanan BEXSERO aşısından 6 ay sonraki (rapel dozu öncesi zaman noktası) bakterisidal antikor kalıcılığı ve 12 aylıkken uygulanan dördüncü BEXSERO dozundan sonraki rapel doz verileri Tablo 3'te özetlenmektedir. Tablo 3'de ayrıca rapel dozdan bir yıl sonraki immün yanıtın kalıcılığı da gösterilmektedir.

Tablo 3. 2, 3 ve 4 ya da 2, 4 ve 6 aylarda primer seriden sonra bebek 12 aylık iken rapel doz sonrası serum bakterisidal antikor yanıtları ve rapel dozdan bir yıl sonra bakterisidal antikor kalıcılığı

Antijen		2, 3, 4, 12. ay	2, 4, 6, 12. ay
fHbp	rapel doz öncesi*	N=81	N=426
	% seropozitif** (%95 GA)	%58 (47-69)	%82 (78-85)
	hSBA GMT*** (%95 GA)	5,79 (4,54-7,39)	10 (9,55-12)
	rapel dozdan 1 ay sonra	N=83	N=422
	% seropozitif (%95 GA)	%100 (96-100)	%100 (99-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	135 (108-170)	128 (118-139)
	rapel dozdan 12 ay sonra	-	N=299
	% seropozitif (%95 GA)		%62 (56-67)
	hSBA GMT (%95 GA)		6,5 (5,63-7,5)
NadA	rapel doz öncesi	N=79	N=423
	% seropozitif (%95 GA)	%97 (91-100)	%99 (97-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	63 (49-83)	81 (74-89)
	rapel dozdan 1 ay sonra	N=84	N=421
	% seropozitif (%95 GA)	%100 (96-100)	%100 (99-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	1558 (1262-1923)	1465 (1350-1590)
	rapel dozdan 12 ay sonra	-	N=298
	% seropozitif (%95 GA)		%97 (95-99)
	hSBA GMT (%95 GA)		81 (71-94)
PorA P1.4	rapel doz öncesi	N=83	N=426
	% seropozitif (%95 GA)	%19 (11-29)	%22 (18-26)
	hSBA GMT (%95 GA)	1,61 (1,32-1,96)	2,14 (1,94-2,36)
	rapel dozdan 1 ay sonra	N=86	N=424
	% seropozitif (%95 GA)	%97 (90-99)	%95 (93-97)
	hSBA GMT (%95 GA)	47 (36-62)	35 (31-39)
	rapel dozdan 12 ay sonra	-	N=300
	% seropozitif (%95 GA)		%17 (13-22)
	hSBA GMT (%95 GA)		1,91 (1,7-2,15)
NHBA	rapel doz öncesi	N=69	N=100
	% seropozitif (%95 GA)	%25 (15-36)	%61 (51-71)
	hSBA GMT (%95 GA)	2,36 (1,75-3,18)	8,4 (6,4-11)
	rapel dozdan 1 ay sonra	N=67	N=100
	% seropozitif (%95 GA)	%76 (64-86)	%98 (93-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	12 (8,52-17)	42 (36-50)
	rapel dozdan 12 ay sonra	-	N=291
	% seropozitif (%95 GA)		%36 (31-42)
	hSBA GMT (%95 GA)		3,35 (2,88-3,9)

rapel doz öncesi zaman noktası, 2, 3 ve 4 aylıkken BEXSERO ile aşılamadan 8 ay sonra ve 2, 4 ve 6 aylıkken BEXSERO ile aşılamadan 6 ay sonra bakterisidal antikorun kalıcılığını temsil etmektedir.

** % seropozitif = hSBA ≥ 1:5 değerine ulaşan katılımcıların yüzdesi

*** GMT = geometrik ortalama titre

Bebeklikte eksiksiz bir primer bağışıklama ve rapel planı uygulanmış 4 yaşındaki çocuklar üzerinde gerçekleştirilen ilave bir çalışmada, PorA P1.4 ve fHbp antijenlerine karşı antikor titrelerinde bir düşme gözlenmiştir (hSBA ≥ 1:5 değerine sahip gönüllerin oranı sırasıyla %9-10 ve %12-20'ye ulaşmıştır). Aynı çalışmada ilave bir doza verilen yanıt, immünolojik hafızaya işaret etmiştir; çünkü ilave aşılamadan sonra katılımcıların %81-%95'i PorA P1.4 antijenine ve %97- 100'ü fHbp antijenine karşı hSBA ≥ 1:5 değerine ulaşmıştır. Bu gözlemin klinik önemi ve koruyucu bağışıklığı daha uzun süre korumak için ilave rapele gerek olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.

İki dozluk primer seri sonrası rapel doz

Aşılanmaya 2 ila 5 aylık yaş arasında başlayan bebeklerde iki primer doz (3 buçuk ve 5 aylık yaşta) veya üç primer doz (2 buçuk, 3 buçuk ve 5 aylık yaşta) BEXSERO sonrası bir rapel dozunun ardından immünojenite ilave bir faz 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Seropozitif katılımcıların yüzdeleri (yani, hSBA en az 1:4 olan) ikinci dozdan bir ay sonra %44 ile %100 ve üçüncü dozdan bir ay sonra %55 ile %100 arasında değişmiştir. Son dozdan 6 ay sonra uygulanan bir rapeli takiben birinci ayda seropozitif katılımcıların yüzdeleri iki dozluk program için %87 ile

%100 ve üç dozluk program için %83 ile %100 arasında değişmiştir.

Antikor kalıcılığı 3 ila 4 yaşındaki çocuklarda yürütülen bir uzatma çalışmasında değerlendirilmiştir. Daha önce ya iki doz sonrası bir BEXSERO rapeli (%35 ile %91 arasında değişen) ya da üç doz sonrası bir rapel (%36 ile %84 arasında değişen) ile aşılandıktan sonra 2 ila

3. yılda benzer yüzdelerde katılımcılar seropozitif bulunmuştur. Aynı çalışmada rapelden 2 ila 3 yıl sonra uygulanan ilave bir doza yanıt, tüm BEXSERO antijenlerine karşı sırasıyla %81 ile %100 ve %70 ile %99 arasında değişen sağlam bir antikor yanıtı ile gösterildiği üzere immünolojik belleğe işaret etmiştir. Bu gözlemler bebeklikte hem iki dozluk hem de üç dozluk primer serilerin ardından BEXSERO rapeli ile yeterli bağışıklama ile tutarlıdır.

6 ila 11 aylık bebeklerde ve 12 ila 23 aylık çocuklarda immünojenite

6 ay ila 23 aylık çocuklarda iki aylık aralıklarla uygulanan iki doz sonrası immünojenite, iki çalışmada belgelenmiş olup bu çalışmaların sonuçları Tablo 4'te özetlenmektedir. Bu aşı antijenlerinin her birine karşı serolojik yanıt oranları ve hSBA GMT'ler 6-8 aylık bebeklerde ve 13-15 aylık çocuklarda yüksek ve benzer olmuştur. 13 ve 15 aylıkken uygulanan iki dozdan sonraki antikor kalıcılığına dair veriler de Tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4. 6 ve 8 aylık yaşta veya 13 ve 15 aylık yaştauygulanan BEXSERO aşılamasından sonra serum bakterisidal antikor yanıtları ve 13 ve 15 aylık yaşta uygulanan iki dozdan bir yıl sonra bakterisidal antikorun kalıcılığı

Antijen		Yaş aralığı
		6 aylık ila 11 aylık	12 aylık ila 23 aylık
		Aşılama yaşı
		6, 8 ay	13, 15 ay
fHbp	ikinci dozdan 1 ay sonra	N=23	N=163
	% seropozitif* (%95 GA)	%100 (85-100)	%100 (98-100)
	hSBA GMT** (%95 GA)	250 (173-361)	271 (237-310)
	ikinci dozdan 12 ay sonra	-	N=68
	% seropozitif (%95 GA)		%74 (61-83)
	hSBA GMT (%95 GA)		14 (9,4-20)
NadA	ikinci dozdan 1 ay sonra	N=23	N=164
	% seropozitif (%95 GA)	%100 (85-100)	%100 (98-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	534 (395-721)	599 (520-690)
	ikinci dozdan 12 ay sonra	-	N=68
	% seropozitif (%95 GA)		%97 (90-100)
	hSBA GMT (%95 GA)		70 (47-104)
PorA	ikinci dozdan 1 ay sonra	N=22	N=164
P1.4	% seropozitif (%95 GA)	%95 (77-100)	%100 (98-100)
	hSBA GMT (%95 GA)	27 (21-36)	43 (38-49)
	ikinci dozdan 12 ay sonra	-	N=68
	% seropozitif (%95 GA)		%18 (9-29)
	hSBA GMT (%95 GA)		1,65 (1,2-2,28)
NHBA	ikinci dozdan 1 ay sonra	-	N=46
	% seropozitif (%95 GA)		%63 (48-77)
	hSBA GMT (%95 GA)		11 (7,07-16)
	ikinci dozdan 12 ay sonra	-	N=65
	% seropozitif (%95 GA)		%38 (27-51)
	hSBA GMT (%95 GA)		3,7 (2,15-6,35)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Geçerli değildir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

Geçerli değildir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.