BLOKACE 5 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler
Actavis İlaçları A.Ş
[ 17 November 2011 ]
Actavis İlaçları A.Ş
[ 17 November 2011 ]
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA05
Etki mekanizması
Prodrug ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipepdidaz I enzimini (eşanlamları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kinaz II) inhibe etmektedir. Bu enzim plazma ve dokuda anjiyotensin Fin aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin IFye dönüşmesini ve ayrıca aktif vazodilatör bradikininin yıkımım katalize etmektedir. Azalmış anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.
Anjiyotensin II aym zamanda aldosteron salimim da stimüle ettiğinden, ramiprilat, aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır. Bradikinin aktivitesindeki bu artış, hayvan deneylerinde gözlenen kalbi koruyucu ve endotelyumu koruyucu etkilere büyük olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Bunun ayrıca belirli bazı istenmeyen etkilerden (öm. gıcık öksürüğü) ne ölçüde sorumlu olduğu henüz saptanmamıştır.
ACE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ACE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.
Ramipril uygulaması periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akışında ve glomerüler fıltrasyon hızında önemli hiçbir değişiklik yoktur.
Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulaması, kalp atım hızında telafi edici bir artış olmaksızın sırtüstü ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.
Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etki başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra belirgin olarak görülmektedir. Tek dozun pik etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra ulaşılmaktadır. Tek dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.
Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 ila 4 hafta sonra belirgin olarak görülmektedir. İki yıl devam eden uzun süreli tedavide antihipertansif etkinin korunduğu gösterilmiştir.
Ramiprilin aniden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır.
Emilim:
Ramipril, oral uygulamayı takiben hızla emilmektedir. Atılım yollarından yalnızca biri olan idrarda radyoaktivitenin ölçülmesi ile ramipril’in emiliminin en az %56 olduğu gösterilmiştir. Ramipril’in yemek ile aym zamanda alınmasının emilimi üzerine etkili olmadığı belirlenmiştir.
Dağılım:
Ön ilaç ramipril hepatik ilk geçiş sonrasında büyük oranda metabolize edilir, bu metabolizma ramipril’in tek aktif metaboliti olan ramiprilat’ın oluşumu için gereklidir (temelde karaciğerde meydana gelen hidroliz). Ramiprilat’ın bu aktivasyonunun yanı sıra, ramipril glukronize edilerek ramipril, diketopiperazin’e (ester) dönüştürülmektedir. Ramiprilat da glukronize edilerek ramiprilat diketopiperazin’e (asid) dönüştürülmektedir.
Ön ilacın bu aktivasyon/metabolizasyonu sonucunda, oral olarak uygulanan ramipririn biyoyararlammı yaklaşık olarak %20’dir.
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanma oram sırasıyla, yaklaşık %73 ve %56’dır.
İntravenöz uygulamadan sonra, ramiprilin sistemik dağılım hacmi yaklaşık 90 litre ve ramiprilat’ın rölatif sistemik dağılım hacmi yaklaşık 500 litredir.
Biyotransformasyon:
2.5 ve 5 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasından sonra, ramiprilat’ın biyoyararlammı, aym dozlarda intravenöz uygulamalarından sonraki yararlanmama kıyasla yaklaşık %45’tir.
Ramiprilat’ın plazma konsantrasyonunun azalması polifazik bir şekilde olmaktadır. Başlangıç dağılım ve atılım fazının yarılanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir. Bunu, bir ara faz (yarılanma ömrü yaklaşık olarak 15 saat) ve plazma ramiprilat konsantrasyonlarının çok düşük ve yarılanma ömrünün yaklaşık olarak 4-5 gün olduğu bir terminal faz izlemektedir.
Bu terminal faz, ramiprilat’ın ACE’ye yakın fakat doyurulabilen bağlanmasının yavaş çözülmesine bağlıdır.
Bu uzun terminal faza karşın, 2.5 mg ya da daha yüksek dozlardaki ramipril’in günde tek doz halinde uygulanması ile ramiprilatın sabit durum plazma konsantrasyonları yaklaşık 4 gün sonra elde edilebilmektedir.
Ramipril oral uygulamadan 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna erişmektedir. Ramipril’in eliminasyon yarılanma Ömrü yaklaşık 1 saattir. Ramiprilat’ın pik plazma konsantrasyonlarına, ramipril’in oral yoldan uygulanmasından 2-4 saat sonra erişilir.
Dozaj ile ilişkili olan “etkin” yanlanma ömrü, çoğul doz durumlarında 13 ila 17 saattir.
Eliminasyon:
Radyoaktif olarak işaretlenen 10 mg ramipril’in oral yoldan uygulanmasını takiben toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40’ı feçes ile %60’ı ise idrar ile atılmaktadır. Ramiprilin intravenöz yoldan uygulanmasından sonra dozlann yaklaşık olarak %50-60’ı ise açıkça nonrenal yollar ile atılmaktadır. Ramiprilat’ın intravenöz yoldan uygulanmasını takiben bu maddelerin ve metabolitlerinin yaklaşık %70’i idrarda saptanmaktadır ki, bu da ramiprilat’ın %30 oranında nonrenal yollardan atıldığım göstermektedir. Safra kesesi drenajı yapılan hastalara 5 mg ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra, ilk 24 saat boyunca, ramipril ve metabolitlerinin idrar ve safra ile aynı miktarda atıldığı görülmüştür. İdrar ve safrada belirlenen metabolitlerin yaklaşık %80-90’ı ramiprilat ya da ramiprilat metaboliti olarak tanımlanmıştır. Ramipril glukuronid ve ramipril diketopiperazin toplam miktarın % 10-20’sini temsil ederken, metabolize edilmemiş ramipril yaklaşık %2 kadarım temsil etmektedir.
Süt veren hayvanlar üzerindeki çalışmalar, ramipril’in süte geçtiğini göstermiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Geriyatrik hastalar:
65-76 yaşları arasındaki sağlıklı deneklerde, ramipril ve ramiprilat’ın kinetiği genç deneklerdekine benzerdir.
Böbrek yetersizliği olan hastalar:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramiprilat’ın böbrek yoluyla atılımı azalmaktadır ve böbrek ramiprilat klirensi orantısal olarak kreatinin klirensi ile ilişkilidir. Bunun sonucunda
ramiprilat’ın plazma konsantrasyonları artmakta ve normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla daha yavaş azalmaktadır. ...... ......... ... .
Karaciğer yetersizliği olan hastalar:
Yüksek doz (10 mg) ramipril uygulandığı zaman karaciğer fonksiyon bozukluğu ramipril’in ramiprilat’a aktivasyonunu geciktirmektedir ve bunun sonucunda ramipril plazma düzeyleri yükselmekte ve ramiprilatın atılımı yavaşlamaktadır.
Konjestif kalp yetersizliği olan hastalar:
Akut toksisite
Fareler ve sıçanlarda 10.000 mg/kg vücut ağırlığım ve beagle kopeklerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığını aşan dozlarda, LD50 ile ramipril’in oral uygulamalannda akut toksisite görülmemiştir.
Kronik toksisite
Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Sıçanlarda, 40 mg/kg/vücut ağırlığı olarak verilen günlük dozlar plazma elektrolitlerinde kaymalara ve anemiye yol açmaktadır. Günde 3.2 mg/kg/vücut ağırlığı ya da daha yüksek doz uygulamalarında, renal morfolojide (distal, tübüler atrofi) değişiklikler olduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Ancak, bu etkiler farmakodinamik terimlerle açıklanabilir ve bu maddenin dahil olduğu sınıfın özelliğidir.
2 mg/kg/vücut ağırlığı dozunda uygulamalar sıçanlar tarafından herhangi bir toksik etki görülmeksizin tolere edilmiştir. Tübüler atrofıye sıçanlarda rastlanmış, ancak köpekler ve maymunlarda ortaya çıkmamıştır.
Ramipril’in farmakodinamik etkinliğinin bir dışavurumu olarak (azalmış anj ötensin II oluşumuna bir reaksiyon olarak artmış renin oluşumu belirtisi), özellikle 250 mg/kg vücut ağırlığı ya da üstündeki günlük dozlarda, köpekler ve maymunlarda belirgin derecede juksiaglomeruler aparat büyümesi görülmüştür. Plazma elektrolit kaymaları ve kan tablosu değişikliklerine ait belirtiler de köpek ve maymunlarda ortaya çıkmıştır.
Köpekler ve maymunlar herhangi bir zararlı etki ortaya çıkmadan sırasıyla 2.5 mg/kg vücut ağırlığı ve 8 mg/kg vücut ağırlığı günlük dozlannda uygulamaları tolere etmişlerdir.
Üreme toksikolojisi
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.
Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.
Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, bebekte geri dönüşümsüz böbrek hasarı oluşturmuştur.
ACE inhibitörleri gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde olan kadınlara uygulandığında, fetüs ve yeni doğan bebekte zararlı etkiler bildirilmiştir. Bu etkiler arasında, - bazen oligohidramnioz (muhtemelen bozuk fetal böbrek fonksiyonlarının bir dışavurumu olarak) ile birlikte- kraniofasyal deformiteler, pulmoner hipoplaziler, fetal ekstremite kontraktürleri, hipotansiyon, anüri, geri
dönüşümlü ve geri dönüşümsüz böbrek yetersizliği ve ölüm sayılabilir. İnsanlarda, prematürite, intrauterin büyüme gecikmesi ve persistan ductus Botalli bildirilmiştir; ancak bu fenomenlerin ACE inhibitörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkıp çıkmadığı kesin değildir.
İmmünotoksikoloj i
Toksikoloji çalışmalarında, ramipril’in herhangi bir immünolojik etki gösterdiğine ilişkin bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Mutajenite
Çeşitli test sistemleri kullanılarak yapılan yoğun mutajenite araştırmalarda ramipril’in mutajenik ya da genotoksik özellikler taşıdığına ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Karsinojenite
Sıçanlar ve farelerde yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tümorojenik etkiye ilişkin herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır.
Sıçanlarda görülen oksifılik hücreli renal tübüller ve oksifılik hücreli hiperplazik tübüller, neoplastik ya da preneoplastik yanıt olmaktan çok, fonksiyonel remorfolojik değişikliliklere verilen bir yanıt olarak değerlendirilmiştir.