BORACTIB 3.5 mg IV/SC enjeksiyonluk çözelti için toz 1 flakon Klinik Özellikler
Actavis İlaçları A.Ş
[ 1 November 2016 ]
Actavis İlaçları A.Ş
[ 1 November 2016 ]
65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla BORACTİB (bortezomib) eklenebilir.
Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya BORACTİB (bortezomib) tedavileri başlanabilir.
Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir.
BORACTİB (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.
Tedavi kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman ve deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve uygulanmalıdır. BORACTİB’in sulandırma işlemi sağlık personelince yapılmalıdır.
BORACTİB 3.5 mg IV/SC enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.
BORACTİB diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır.
Pozoloji:
Monoterapide önerilen dozaj
BORACTIB’in iki hafta süreyle, haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere 1,3 mg/m /doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.
Tam remisyonu doğrulanan hastaların, tam remisyon doğrulanması sonrası 2 ek siklus daha BORACTİB almaları önerilir. BORACTİB ile tedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadar BORACTİB ile tedaviye devam etmeleri önerilir.
BORACTİB ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır.
Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması
Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORACTİB tedavisi bırakılmaldır (Bkz. 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri). Toksisite semptomları düzeltildikten sonra, BORACTİB
0 0 o
tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1,3 mg/m /doz, 1,0 mg/m /doz’a düşürülür; 1,0 mg/m /doz
0,7 mg/m /doz ’a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozda toksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin bir şekilde yüksek değilse BORACTİB tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.
Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati
BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo l’deki gibi yapılmalıdır. Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORACTİB ile tedavi edilmelidir.
Tablo 1: BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duyusal veya motor nöropati için önerilen* doz değişiklikleri
Nöropatinin derecesi | Doz ve şema değişikliği |
Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya da fonksiyon kaybı yok | Değişiklik yok |
Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik Yaşam Aktivitelerini (GYA)** kısıtlayan) | BORACTİB dozu 1,0 mg/m2’ye düşürülür veya BORACTİB tedavi şeması haftada bir defa 1,3 mg/m2 olacak şekilde değiştirilir. |
Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel balom GYA*** kısıtlayan) | Toksisite düzelinceye kadar BORACTİB tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, BORACTİB’in haftada bir 0,7 mg/m ’ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır. |
Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçlan olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetli otonom nöropati | BORACTİB tedavisi kesilir |
Faz II ve III multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır.
Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.
Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.
Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur ve önerilen BORACTİB dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda BORACTİB ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m Tik azaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m Tik dozlara yükseltilerek ya da 0,5 mg/m Tik dozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 2 ve Bölüm 4.4 ve 5.2)
Tablo 2: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORACTİB başlangıç dozu
modifikasyonu
Karaciğer yetmezliğinin derecesi* | Bilirubin Seviyesi | SGOT (AST) Seviyeler | Başlangıç dozu modifikasyonu |
Hafif | < l,0x NÜS | > NÜS | Doz ayarlamasına gerek yok |
> l,0x- l,5x NÜS | Herhangi biri | Doz ayarlamasına gerek yok | |
Orta derecede | > l,5x- 3x NÜS | Herhangi biri | Birinci siklus BORACTİB 0,7 mg/m2,ye düşürülebilir. Takip eden sikluslarda hasta toleransına bakılarak doz artışı 1,0 mg/m veya doz azalması 0,5 mg/m düşünülebilir. |
Ciddi | > 3x NÜS | Herhangi biri |
SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sının.
* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta derecede, ciddi) temel alınmıştır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi > 20 ml/dakika/1.73 m ) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozun ayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisi görmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika/1.73 m ) olan hastalarda etkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz BORACTİB konsantrasyonlarını azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
BORACTİB’in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz bölüm 5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşından yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasını önerebilecek herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen dozaj
BORACTİB (bortezomib) Tablo 3’de gösterildiği gibi, dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde uygulanır. 6 haftalık bir periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. BORACTİB siklus 1-4’te haftada iki defa uygulanır (gün 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORACTİB siklus 5-9’da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). Melfalan ve prednizon her siklusun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün 1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.
Tablo 3: Önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORACTİB için önerilen pozoloji
Haftada iki defa BORACTİB (Siklus 1-4) | ||||||
Hafta | ||||||
Mİ | Gün — — Gün | Gün Gün | dinlenme | Gün Gün | Gün Gün | dinlenme |
(l,3mg/m2) | 1 4 | 8 11 | periyodu | 22 25 | 29 32 | periyodu |
M (9 mg/m2 ) | Gün Gün Gün Gün | -- | dinlenme | dinlenme | ||
P (60 mg/m2 ) | 12 3 4 | periyodu | periyodu | |||
Haftada bir de | fa BORACTİB (Siklus 5-9) | |||||
Hafta | ||||||
Mİ | Gün — — — | Gün | dinlenme | Gün | Gün | dinlenme |
(l,3mg/m2) | periyodu | periyodu | ||||
M (9 mg/m2 ) | Gün Gün Gün Gün | — | dinlenme | — | — | dinlenme |
P (60 mg/m2 ) | 12 3 4 | periyodu | periyodu | |||
Ml= BORACTİB; M= Melfalan; P= prednizon | ||||||
Kombine tedavide ve yeniden kombine tedaviye başlarken doz ayarlamaları
Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:
• Trombosit sayımı >70 x 109/L, MNS (mutlak nötrofıl sayısı) >1,0 x 109/L olmalıdır
• Hematolojik olmayan toksi sitelerde Evre l’e ya da başlangıç noktasınadüzelme meydana gelmiş olmalıdır.
Tablo 4: Takip eden sikluslar sırasındaki doz değişiklikleri
Toksisite | Doz değişikliği ya da ertelemesi |
Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite: • Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni | Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 |
ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyreden trombositopeni görülmesi halinde | azaltmayı düşünün |
• Bir BORACTİB dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 109/L ya da MNS <0,75 x 109/L olduğu takdirde | BORACTİB dozu uygulaması durdurulmalıdır |
• Bir siklusta birkaç BORACTİB dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa şeklindeki uygulama sırasında > 3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulama sırasında > 2 doz) | BORACTİB dozu 1 doz seviyesi 0 0 düşürülmelidir (l,3mg/m ’den 1 mg/m ’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2,ye) |
Evre > 3 hematolojik olmayan toksisiteler | BORACTİB tedavisi toksisite semptomlarında Evre l’e ya da başlangıç noktası temelinde düzelme meydana gelene kadar kesilmelidir. Ardından BORACTİB doz seviyesinde bir azaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mg/m ’den 1 mg/m ’ye ya da 1 mg/m2’den 0,7 mg/m2’ye) BORACTİB ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati için BORACTİB tedavisini Tablo l’de özetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin. |
Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin ürün bilgisine bakın.
Uygulama sekli:
Intravenöz enjeksiyonla uygulama:
BORACTİB 3.5 mg periferik veya santral intravenoz bir kateterden 3-5 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BORACTİB dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.
Subkütan enjeksiyonla uygulama:
BORACTİB 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon 45-90 derece açıyla subkütan olarak uygulanmalıdır. Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.
BORACTİB’in subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması (BORACTİB 3.5 mg sulandırılmış solüsyonu 2.5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/ml konsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenoz enjeksiyona geçilmesi önerilir.
BORACTİB, bortezomib, boron ya da mannitole karşı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Akut diffüz infıltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Bu tıbbi ürün mannitol içerir. Ancak kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.
Intratekal uygulama:
Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORACTİB 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenoz veya subkütan uygulama için kullanılabilir.
BORACTİB intratekal yoldan uygulanmamalıdır.
Gastrointestinal toksisite:
BORACTİB tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Barsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmiş olmakla birlikte (bkz bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Hematolojik toksisite:
BORACTİB tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur. Bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) ile deksametazonun karşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Gerçekleştirilen bir faz 2 çalışmasında trombositlerin her bir Bortezomib tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. Faz 2 çalışmasının devam çalışması da dahil kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40’ı düzeyinde olmuştur. İleri evre multipl myelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedavi öncesi değerlerle ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75,000/mikroL olan 21 hastanın %90’mın trombosit sayısı çalışma sırasında 25,000/mikroL veya altına indi (10,000/ mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75,000/ mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14’ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25xl09 /L düzeyine veya altına indi. Trombosit sayımlan her bir BORACTİB dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/ mikroL olduğunda) BORACTİB tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır (bkz bölüm 4.2). Tedavinin potansiyel yararlan risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir.
Bundan dolayı, BORACTİB ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren ayırıcı tam kan sayımı (CBC) sık sık takip edilmelidir.
Herpes zoster virüs reaktivasyonu:
BORACTİB ile tedavi edilen hastalarda antiviral profılaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl myelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpes zoster reaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisi alanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14’e karşılık %4).
Periferik nöropati:
BORACTİB tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati artar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.
Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir.
Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımı karşılaştırılan faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0.0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %16 olarak bulundu (p=0.0264). MMY-3021 çalışmasında intravenöz yoldan uygulanan Bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, BORACTİB’in intravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.
Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORACTİB dozunda, tedavi şemasında veya uygulama yolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde değişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) ile deksametazonu karşılaştıran faz 3 multipl myelom araştırmasında, > Evre 2 periferik nöropati bulunan hastaların %51’inde destek tedavisi ve diğer tedavilerle periferik nöropatinin düzeldiği ya da iyileştiği bildirilmiştir. Faz 2 Bortezomib (intravenöz olarak uygulanan) araştırmalarında, periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakan ya da > Evre 3 periferik nöropatisi olan hastaların %7l’inde düzelme ya da iyileşme olduğu bildirilmiştir.
Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve barsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir. Otonomik nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin veriler sınırlıdır.
Konvülsiyonlar:
Yaygın olmayan bir şekilde daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü olan hastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.
Hipotansiyon:
in çoğu hafif - orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyon gelişen hastalarda, Bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür. Ortostatik/postüral hipotansiyon Bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur. Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olaym mekanizması bilinmemektedir. Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanması altta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan hastaların veya tekrarlayan diyare ya da kusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ortostatik/postüral hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidirler.
Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu (PRES):
Bortezomib alan hastalarda Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlü ve nöbet, hipertansiyon, başağrısı, letaıji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile ortaya çıkan nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisin doğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme) kullanılmaktadır. Posterior Reversible Ensefalopati Sendromu görülen hastalarda BORACTİB tedavisi kesilmelidir.
Kalp yetmezliği:
Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventriktül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir.
Faz 3 randomize kontrollü karşılaştırmalı çalışmada Bortezomib (intravenöz olarak enjekte edilen) grubundaki kalp yetmezliği sıklığı deksametazon grubunda görülenlerle benzer bulunmuştur. Sıvı retansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir. Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakıdan izlenmelidir.
Elektrokardiyografık araştırmalar:
Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.
Pulmoner bozukluklar:
Bortezomib kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer fıltrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infıltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Ek tanı testleri belirlemek ve temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek için tedavi öncesi göğüs grafısi önerilir.
Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORACTİB tedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.
Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) ile birlikte daunorubisin ve bortezomib verilen her iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m ) infüzyonu ile eşzamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)
Karaciğer yetmezliği:
Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmış dozda BORACTİB ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2)
Hepatik olaylar:
Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORACTİB tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz bölüm 4.8).
Tümör lizis sendromu:
Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öl dürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis- sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.
Birlikte uygulanan ilaçlar:
Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2C19 substratlarıyla kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmak ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Potansiyel immunokompleks aracılı reaksiyonlar:
Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar seyrek rapor edilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4’ün zayıf bir inhibitorü olduğunu göstermektedir. CYP2D6’nm bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.
Güçlü bir CYP3A4 inhibitorü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35’lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (CIo/o9o[l,032-1,772]). Dolayısıyla, bortezomib güçlü CYP3 A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.
Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.
Bortezomibin farmakokinetiğine, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45’lik bir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORACTİB ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkinlikte azalmaya neden olabileceğinden önerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve St. John’s Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.
Aynı ilaç- ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.
Melfalan-prednizonun bortezomib üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç- ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17’lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.
Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORACTİB tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon):
Gebelikte bortezomibe maruz kalmayla ilgili klinik bir veri bulunmamaktadır. Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmaları öğütlenmelidir. BORACTİB’i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.
Gebelik dönemi:
Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.
Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embryonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibin doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmaları yapılmamıştır (bkz bölüm 5.3). BORACTİB, hastanın klinik durumu BORACTİB ile tedaviyi gerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORACTİB’in gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.
Laktasyon dönemi:
Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORACTİB ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite:
BORACTİB ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3.).
BORACTİB’in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORACTİB çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkopla ve yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir. Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır.
4.8.Istenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen ciddi advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, notropeni, periferal nöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpes zoster ve miyalji olmuştur.
Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz pulmoner hastalıklar ve nadiren de otonom nöropati bulunmaktadır.
Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca BORACTİB ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers etkiler 2.606’sı 1,3 mg/m dozda bortezomib ile tedavi uygulanan 3.628 hastalık entegre bir veri setinden alınmıştır. Bortezomib uygulanan bu 2.606 hastanın dağılımı aşağıdaki şekildedir:
• Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 2.068 multipl myelomlu hasta
• Bortezomibin melfalan ve prednizonla kombine olarak intravenöz yoldan kullanıldığı 369 multipl myelomlu hasta
• Bortezomibin subkütan yoldan tek ajan olarak kullanıldığı 147 multipl myelomlu hasta
• Bortezomibin tek intravenöz ajan olarak kullanıldığı 22 B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hasta
BORACTİB toplamda 2.584 multipl myelomlu hastanm tedavisinde kullanılmıştır.
Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yer almaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 13.1 kullanılmıştır. Listede klinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülen advers reaksiyonlar da yer almaktadır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes
simplex*, fungal enfeksiyon*
Yaygın olmayan: Sepsis*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyemi
(stafılokoklara bağlı olanlar dahil), hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, cilt enfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, diş enfeksiyonu*
Menenjit (bakteriyel dahil), Epstein-Barr virüs enfeksiyonu, erizipel, genital herpes, Stafılokok enfeksiyonu, tonsillit, varisella, mastoidit, post viral halsizlik sendromu, progresif multifokal lökoensefalopati
Seyrek:
İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)
Yaygın olmayan: Malign neoplazm
Seyrek: | Plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle, mikozis fungoides, benin neoplazm |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Trombositopeni*, nötropeni*, anemi*, lökopeni*
Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: | Lenf öpeni* Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*, lökositoz*, lenfadenopati Hiperviskozite sendromu, trombositopenik purpura*, kan hastalıkları, hemorajik diyatez, lenfositik infıltrasyon |
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipersensitivite*
Seyrek: Anafılaktik ok, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon
Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipertiroidizm*, düzensiz antidüretik hormon (ADH) sekresyonu
Seyrek: Cushing sendromu*, hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah azalması
Yaygın: Yaygın olmayan: | Elektrolit dengesizliği*, dehidrasyon, enzim anormalliği*, hiperürisemi* Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipoglisemi*, hiperglisemi, hipoproteinemi*, sıvı retansiyonu, hipovolemi |
Seyrek: | Asidoz, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, diyabetes mellitus*, hiperproteinemi*, hipoürisemi*, metabolik hastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin B12 eksikliği, gut, hiperamonemi*, iştah artması, alkol intoleransı |
Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*
Yaygın olmayan: Seyrek: | Mental bozukluk*, halüsinasyon, konfüzyon*, huzursuzluk İntihar düşünceleri*, psikotik bozukluk*, anormal rüyalar, ayarlama bozukluğu, deliryum, libido azalması |
Sinir Sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Periferik nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nöralji*, baş ağrısı*
Yaygın: | Periferal motor nöropati, polinöropati, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji |
Yaygın olmayan: | İntrakranial hemoraji*, tremor, periferik sensörimotor nöropati, ataksi*, diskinezi*, hafıza bozukluğu*, ensefalopati*, denge bozukluğu, nörotoksisite, presenkop, post-herpetik nöralji, konuşma bozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkat bozukluğu, anormal refleksler*, parosmi |
Seyrek: | Beyin ödemi, serebral hemoraji, transient iskemik atak, otonom sinir sistemi dengesizliği, otonom nöropati, konvülsiyon, kraniyal palsi* paralizi*, parezi*, beyin kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon, sinir sistemi hastalığı, radikülit, saçma sapan konuşma, hipotoni |
Göz hastalıklar | |
Yaygın: Yaygın olmayan: | Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*, göz kuruluğu* Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, göz enflamasyonu*, oküler hiperemi, diplopi, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı |
Seyrek: | Komeal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati, değişik derecelerde görme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)* |
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo*
Yaygın olmayan: | İşitmede bozulma (sağırlık dahil sağırlığa kadar olan), disakuzi*, tinnitus*, kulakta rahatsızlık hissi* |
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Kalp yetmezliği*, taşikardi*
Yaygın olmayan: Kardiyopulmoner arest*, kalp fıbrilasyonu (atriyal fıbrilasyon dahil), aritmi*,
çarpıntı, anjina pektoris, perikardit, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*, bradikardi
Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*, kardiyovasküler
hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, anstabil anjina, koroner arter yetmezliği, sol ventriktül yetmezliği, mitral kapak yetersizliği, sinüs aresti
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*
Yaygın olmayan: Derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofılebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım
kolapsı (hipovolemik şok dahil), fılebit, yüzde kızarma, hematom*, periferik dolaşım zayıflaması, sıcak basmaları, vaskülit, solukluk
Seyrek: Periferik embolizm, lenfödem, eritromelalji, vazodilatasyon, ven
diskolarasyonu, venöz yetmezlik
Solunum, göğüs
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek:
ve mediastinal hastalıklar
Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük* Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil), bronkospazm, kronik obstrüktif akciğer hastalığı*, hipoksemi, pulmoner hipertansiyon, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*, pulmoner fıbrozis, hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum
Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, hemoptizi, hiperventilasyon, ortopne, taşipne, pnömoni, respiratuvar alkalöz, hipokapni*, interstisiyel akciğer hastalığı, akciğer infıltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazda kuruma, bronşiyal hiperaktivite, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş
Çokyaygın: Kusma, diyare*, mide bulantısı, konstipasyon, karın ağrısı (mide-bağırsak
Yaygın: | sistemi ağrısı dahil)* Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil*, dispepsi, stomatit*, abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karında rahatsızlık hissi, ağız hastalığı*, gaz |
Yaygın olmayan: | Pankreatit (kronik dahil), hematemez, dudaklarda şişme*, oral ülserasyon*, ileus*, enterit*, gastrit*, dişeti kanaması, gastroözofageal reflü hastalığı*, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritabl bağırsak sendromu, özofajit, gastrointestinal hastalık, öğürtü, gastrointestinal motilite bozukluğu*’ tükürük bezleri hastalığı*, orofarengeal sıvı kabarcıkları* |
Seyrek: | Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfınkter atonisi, fekaloma, rektal akıntı, dudak ağrısı, periodontit, anal fıssür, dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji, anormal feçes |
Hepato-bilier hastabklar
Yaygın: Hepatik enzim anormalliği*
Yaygın olmayan: Seyrek: | Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiari sendromu, karaciğer kanaması, kolelithiyazis |
Deri ve deri- altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Döküntü*
Yaygın: Yaygın olmayan: | Ürtiker, kaşıntı*, eri tem, dermatit*, kuru cilt Akut febril nötrofılik dermatoz, toksik deri ertipsiyonu, saç hastalığı* peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, deri nodülü*, psoriyazis, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, hiperhidrozis, gece terlemesi, akne*, kanlı sıvı kabarcıkları, pigmentasyon bozukluğu*, tırnak bozukluğu |
Seyrek: | Eritema multiforme, deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infıltrasyon, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, deride indurasyon, kabarcıklanma, soğuk terleme, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore, deri hastalığı |
Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı*
Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: | Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağrılık hissi Rabdomiyoliz,-temporo-mandibüler eklem sendromu, fıstül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, daktilit, sinoviyal kist |
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Renal bozukluk*, kronik böbrek yetmezliği*
Yaygın olmayan: | Akut böbrek yetmezliği, idrar yolu enfeksiyonu*, hematüri*, üriner retansiyon, dizüri*, işeme bozukluğu*, proteintüri, azotemi, oligüri*, pollaküri |
Seyrek: | Renal kolik, mesane iritasyonu, idrar kokusunda anormallik |
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon, testis hastalığı*
Seyrek: | Prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu |
Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar
Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, ihtiyozis
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın: Pireksi*, yorgunluk, asteni
Yaygın: Yaygın olmayan: | Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı* enjeksiyon yeri reaksiyonu* kırıklık* Ölüm (ani ölüm dahil), genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, göğüste ağrı, mukozal bozukluk*, yürüme bozukluğu, üşüme, ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama, göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının değiştiğini hissetme*, enjeksiyon yerinde ağrı* |
Seyrek: | Enjeksiyon yerinde hemoraji* hemi*, enjeksiyon yerinde fılebit*, yara iyileşmesinde gecikme, enflamasyon, gerginlik, ülser, iritabilite, kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisim varmış hissi |
Kiloda azalma
Araştırmalar
Yaygın:
Yaygın olmayan: Seyrek:
Hiperbilirubinemi*, vücut ağırlığında artış, C-reaktif proteinde artma Megakoryasit sayısında azalma, PO2 artışı, kan bikarbonatında azalma, kan kreatininde artış*, elektrokardiyografide anormallikler, INR anormalleşmesi, beta 2 mikroglobulin düzeylerinde yükselme, kan kreatininde azalma, sitomegalovirüs testinde pozitifleşme, mide pH’smda azalma, trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, kan testosteron düzeyinde azalma, idrarda protein pozitifliği, serum ferritin düzeyinde yükselme, idrar pH’smda yükselme
Yaralanma ve zehirlenmeler
Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon
Seyrek: Kafatası kırığı, transfüzyon reaksiyonu, sertlikler*, yüzde yaralanma,
eklem yaralanması, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Seyrek: Makrofaj aktivasyonu
* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış
# Pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:
Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:
Vc+M+P kolundaki hastaların %26’sına antiviral profılaksi uygulanmıştır. Vc+M+P tedavisi grubundaki antiviral profılaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken, antiviral profllaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.
Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan bortezomibin güvenlilik profilinde hatırı sayılır farklılıklar:
Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığı hastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütan uygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üst solunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanın yapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütan uygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla evre 3 ya da daha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da %8 daha az olmuştur.
Subkütan uygulama yapılan hastaların %6’sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere yerel bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada doz ayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1’inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklık olan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.
Subkütan uygulama yapılan hastalarda tedavi sırasında ölüm oram %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölüm subkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %9 olmuştur.
Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçlan olan akut başlangıçtı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur. Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için bölüm 5.3’e bakınız.
Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulgulan izlenmeli ve kan basıncı (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).