BOSELIX 125 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler
Neutec İlaç San. Tic.A.Ş.
[ 13 February 2015 ]
Neutec İlaç San. Tic.A.Ş.
[ 13 February 2015 ]
Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler |
ATC kodu: C02KX01 j
Etki mekanizması: i
ı
(
Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETa jve ETb) reseptörlerine bağlanır. Bosentan kalp atış hızını artırmaksızın hem pulmoner hem dejsistemik vasküler direnci azaltır. i
Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi cjlup aynı zamanda fıbröz, hücre üremesi, kalp hipertrofı sini ilerletir ve proinflamatuvardır. b|u etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ETA ve ETb reseptörlerine bağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonları pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artmaktadır ve bu ET-Tin bu hastalıklarda patojenik rol oynadığına işaret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptör antagonizmasmın bulunmaması durumunda yükselenj ET-1
konsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir. |
j
Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidlerin ETA ve ETb reseptörlerine bağlanmaları içijı yarışır, ancak ETA reseptörlerine karşı ETb reseptörlerinden biraz daha fazla afıniteye J sahiptir. Bosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz. [
Etkililik
Hayvan modelleri
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentamn kronik oral alımı pulmoner vasküler direnci azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofıyi tersin^ çevirir. Pulmoner fıbroz hayvan modellerinde, bosentan akciğerlerdeki kollajen birikimini azaltır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği j
İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma WHO fonksiyonel sınıf III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çalışma AC-052-351) ve 213 (Çalışma AC-052-352, BREATHE-1) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Günde iki kez 62.5 mg bosentan alınan 4 haftadan sonra, bu çalışmalarda idame doz olarak AC-052-35Tde günde iki kez 125 mg ve AC-052-352’de ise günde iki kez 250 mg kullanılmıştır.
i
ı
Bosentan, hastalann antikoagülan kombinasyonlan, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edilmiştir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur.
Her çalışmanın primer sonlanım noktası ilk çalışma için 12 haftada ve ikinci çalışmL için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki değişikliktir. Her iki çalışmada da, bosentan ile tedavi egzersiz kapasitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Yürüme mesafesinde plajsebo ile doğrulanan artışlar tedavi öncesi ile karşılaştınldığmda sırasıyla her çalışma için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Marnı-Whitney U testi) olmuştur. Günde iki kez 125 mg ve 250 mg alan iki grup arasındaki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir ancak günde iki kez 250 mg ile tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görüjmüştür.
Yürüme mesafesindeki gelişme tedavinin ilk 4 haftasından sonra belirgindir ve 8| haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tjedavinin 28. haftasına kadar da devam etmeyi sürdürmüştür.
Yürüme mesafesi, WHO fonksiyonel sınıf ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retrospektif
tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta günde 2 kez] 125 mg
ı
bosentan tedavisine randomize edilmiştir. 8. haftada 66 hastada iyileşme, 22’sinjin stabil olduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür. 8. haftada stabil olan 22 hastajıın altısı 12/16. haftalarda iyileşirken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüleşmiştir. 8. haftada kjö tül eşen 7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4’ü ilk zamanlara göre kötüleşjniştir.
İnvaziv hemodinamik parametreler yalnızca ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Bosentan tedavisi kardiyak indekste belirgin bir artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür.
Bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında azalma gözlemlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan ile tedavi gören hastalarda iyileşme olduğunu göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın %92’si tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf III ve %8’i de sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Bosentan ile tedavi, hastaların %42.4’ünde WHO fonksiyonel sınıfta iyileşme sağlamıştır (plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, Bosentan ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel sınıfta genel değişiklik çok daha iyi olmuştur. Bosentan ile tedavi 28 haftada plasebo ile karşılaştırıldığında klinik kötüleşme oranında belirgin bir azalmaya neden olmuştur (sırasıyla %10.7’ye karşılık %37.1; p=0.0015). [
Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 EARL" öncesi WHO fonksiyonel sınıflI, 6 dakika yürüme testi ortalaması 435 m olan 185 arteriyel hipertansiyon hastası, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonrası] boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=93) tedavisi görmüş veya plasebo (n-92)| Çalışmaya alınanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemiştiı veya sildenafilin sabit dozunu almışlardır (n=29). Çalışmanın primer sonlanım plaseboyla karşılaştınldığmda ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler diri % değişiklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki değişikliktir. Aşağıdaki taji önceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;
PVR (dyn. sn/cm5) | 6 dakika yürüme mesafes[(m) | |||
Plasebo (n=88) | Bosentan (n=80) | Plasebo (n=91) | Bosentan (n=86) | |
Başlangıç; ortalama | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83İ |
Başlangıçtan beri değişim; ortalama | 128 (465) | -69 (475) | -8 (79) | 11(74) |
Tedavi etkisi | % -22.6 | 19 | ||
%95 GA | -34, -10 | -4,42 ] | ||
p değeri | <0.0001 | 0.0758 | ||
Bosentan ile tedavi, plaseboyla karşılaştınldığmda, semptomatik iyileşme, hastaneye yatış ve ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalmayla ilişkilendirilir (oransal risk azalması %77, %95 GA %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukandaki tjileşimin semptomatik İyileşme unsurundaki gelişmeden kaynaklanmaktadır. Pulmoner Jarteriyel hipertansiyon kötüleşmesine bağlı olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yatırılmıştır. Altı aylık çift-kör çalışma sırasında her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkanlamamaktadır. 1
al di
Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BREATHE-5’te, WHO fonksiyonel sınıfı III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez |62.5 mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmüş ya daj plasebo (n=17) almıştır. Ana hedef, bosentamn hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti.
Plaseboyla karşılaştınldığmda, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95 GA -
)
0.7; %2.8) oranında artmıştır, bu da bosentamn hipoksemiyi kötüleştirmediğini
göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plasebo verileri dikkate alınarak hesaplamada, 6 dakika yürüme testinde 53 m (p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir. J
16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH WHO fonksiyonel sınıf III hastasında açık etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362; BREATHE-4) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar 4 hafta boyunca günde 2 defa 62.5 mg, devamında ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Toplam 16 haftalık tedavi ardından egzersiz kapasitesinde başlangıca göre anlamlı düzeyde gelişme gözlemiştir; 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme; ortalama başlangıç değeri olan 332.6 metreden 91.4 metre fazladır (pKO.OOl). Bosentamn antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin biıj sonuca varılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4). j
Bosentan ile tedavinin sağkalım üzerindeki yararlı etkilerini gösteren bir j çalışma bulunmamaktadır. Ancak, esas iki plasebo kontrollü çalışmada (AC-052-351 ve AC-052-352) ve/veya bunlann uzantısı olan iki kontrolsüz, açık etiketli çalışmada bosentan ile tedavi edilen
toplam 235 hastanın uzun süreli hayati durumlan kayıt altına alınmıştır. Ortalama b maruziyet süresi 1.9±0.7 yıldır; [min:0.1; maks:3.3 yıl] ve hastalar ortalama 2.0 boyunca izlenmiştir. Hastalann büyük çoğunluğu Primer Pulmoner Hipertansiyojı (PPH) (%72) olarak tanı almıştır ve WHO fonksiyonel sınıf IITe (%84) dahildirler. Bu toplam popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sağkalım, bosentan ile tedaviye başlanmasının
ısentana £0.6 yıl
I
sırasıyla 1 ve 2 yıl ardından %93 ve %84’ dür. Hesaplanan sağ kalım sistemik sklercjza bağlı gelişen PAH hastalannda daha düşük olmuştur. Bu hesaplamalar 235 hastanın |43’ünde epoprostenol tedavisinin başlatılmasından etkilenmiş olabilir.
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar j
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yalnızca bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinde açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (AC-052-356, BREATHE-3 primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olarak tasarlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut ağırlıklarına göre 3 gruba ayrılmış ve buna göre doz ayarlaması yapılmıştır. Her gruptaki hastalann yansı dahajönceden damar içi epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresinbe sabit tutulmuştur. Yaş aralıklan 3-15 arasındadır. Hastalann, tedavi öncesinde WHO fonjksiyonel
sınıflan II (n=15 hasta %79) ya da IIFtür (n=4 hasta, %21). ]
!
17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste temel (jleğerden
J
ortalama artış 0.5 1/dak/m2, ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki ortalama düşüş ji mmHg ve pulmoner vasküler dirençteki ortalama düşüş de 389 dyn*sn*cm"5 dir. Tedavi öncekine göre bu hemodinamik gelişmeler epoprostenol ile birlikte kullanılsın ya da kullanılmasın [birbirine benzer özellik taşımaktadır. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerimdeki 12
ı
haftadaki değişiklik oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir. j
j
Epoprostenol ile kombinasyon j
(
Genel özellikler j
ı
Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda bosentanja maruz kalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.
Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan kullanım ardından sistemik maruz kalma 500 mg’a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda Cmaks ve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir. j
Emilim: j
Sağlıklı deneklerde bosentamn mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisinde ulaşmaktadır.
Dağılım: |
Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.
Dağılım hacmi olan yaklaşık 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir.
Biyotransformasyon ve eliminasyon: j
250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 l/saattir. Son eliminasyon yan ömrü (tı/2) ise 5.4 saattir.
Çoklu doz. uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonlan kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65’ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolize eden karaciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 gün içinde ulaşılır.
Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alınan oral dozun %3’ünden daha azı idrar ile atılır.
Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak, aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif mstabolite maruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir. |
1
Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indjikler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu atım pompasını inhibe etmektedir.
In vitro veriler bosentamn test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2Ç9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir! Sonuç olarak, bosentamn bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların J plazma konsantrasyonlarım artırması beklenmez. I
Özel popülasyonlarda farmakokinetik
Her bir değişken incelendiğinde, bosentamn farmakokinetik özelliklerinin cinsiyit, vücut ağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez. 2 yaşın altındaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasvon:
Tekli ve çoklu oral dozların farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediyatrik hastalar üzerinde incejlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentamn bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentamn ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla 3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng*saat/ml olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda gözlemlenen 8149 (47) ng*saat/ml değerinden daha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pjediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43J %67 ve %75 ’ ine karşılık gelmiştir. j
İkinci bir farmakokinetik çalışmada (FUTURE-1), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyalrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz o:‘ansal lığı gözlenmemiştir. Bosentamn kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dozlarında benzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için İse 3371 ng-saat/mkdir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastalann yansı kadardır, ancak diğer bulgularda yetişkinler ile benzerlik göstermiştir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalannın bulgularına göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda plato
i
seviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg’dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. Bu bulgulara ait sonuçlann hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri altından epoprostenol aliminin bosentamn farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. j
Karaciğer yetmezliği: {
Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakojkinetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre hafif jdüzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentamn EAA değeri yo9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033’ün EAA değeri ise %33 daha >jüksektir.
I
Bosentamn farmakokinetiği Child-Pugh sınıf B ya da C olan karaciğer bozukljığu olan hastalarda incelenmemiştir ve BOSELİX bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). j
Böbrek yetmezliği: S
İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan
plazma konsantrasyonlan yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda posentan
metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için özel bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma özelliği göz önüne alındığında, bosentamn dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluyla atılması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).
Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerdi değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katı plazma konsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış (j>lduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerdi değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katı plazma konsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin artış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıçanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgularına rastlanmıştır. Bununla birlikte, bosentamn insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dair
T
herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. j
Bosentamn mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana daı malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni
lat daha narlarda
silinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret edeıj. Hamile
kalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4J 4.6).
rastlanmamıştır.
İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyon na sahip erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, mo litesi ve yaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği gibi, ön implantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adver etkisine