5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödem tedavisinde kullanılan ilaçlar

ATC kodu: B06AC02

Etki mekanizması:

HAÖ'ye (bir otozomal dominant hastalık), C1-esteraz inhibitörünün eksikliği veya fonksiyon bozukluğu neden olur. HAÖ ataklarına, klinik semptomların gelişiminde anahtar mediyatör olan bradikininde bir artış eşlik eder.

HAÖ, üst solunum yolunu, cildi ve gastrointestinal yolu kapsayan, tekrarlayan subkütan ve/veya submukozal ödem atakları şeklinde görülür. Bir atak genellikle 2 ila 5 gün arasında devam eder.

İkatibant, tip 2 bradikinin (B2) reseptörünün seçici kompetitif antagonistidir. Bradikinine benzer bir yapıya sahip olan, ancak proteinojenik olmayan 5 amino aside sahip bir sentetik dekapeptittir. HAÖ'de bradikinin konsatrasyonlarındaki artış, klinik semptomların gelişimindeki anahtar mediyatördür.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı genç bireylerde, 4 saat boyunca 0,8 mg/kg doz; 3 gün boyunca 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün doz uygulanması sonucunda bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon vazodilatasyon ve refleks taşikardi önlenmiştir. Bradikinin test dozu 4 kat artırıldığı zaman ikatibantın kompetitif (yarışmalı) bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, bir açık-etiketli Faz II çalışmadan ve üç kontrollü Faz III çalışmadan elde edilmiştir.

Faz III klinik çalışmalar (FAST-1 ve FAST-2), randomize edilmiş, çift-kör, kontrollü çalışmadır ve karşılaştırıcı haricinde (birinde, karşılaştırıcı olarak oral traneksamik asit ve diğerinde, plasebo kontrollü) özdeş tasarımlara sahiptir. Toplam 130 hasta, 30 mg dozunda ikatibant (63 hasta), veya karşılaştırıcı (traneksamik asit - 38 veya plasebo - 29 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Takip eden HAÖ atakları, bir açık etiketli uzatma fazında tedavi edilmiştir. Laringeal anjiyoödem semptomlarına sahip olan hastalar, ikatibant ile açık etiketli tedavi almıştır. Primer etkililik sonlanım noktası, bir görsel analog skala (VAS) kullanılarak gösterilen, semptomların giderildiği ana kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Tablo 3, bu çalışmalar için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

FAST-3, yaş medyanı 36 yıl olan 98 yetişkin hastanın, randomize edilmiş, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu bir çalışmasıdır. Hastalar, subkütan enjeksiyon ile 30 mg ikatibant veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmadaki hastaların bir alt kümesinde, androjenler, antifibrinolitik ajanlar veya C1 inhibitörleri almakta iken, akut HAÖ atakları meydana gelmiştir. Primer sonlanım noktası, bir 3-maddeli kompozit görsel analog skoru (VAS-3)

kullanılarak değerlendirilen, şişme, ağrı abdominal ağrı semptomların giderilmesine kadar geçen süredir. Tablo 4, FAST-3 için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda, ikatibant kullanan hastalarda, semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen medyan süre (sırasıyla 2, 2.5 ve 2 saat), traneksamik asit (12 saat) ve plasebo (4,6 ve 19,8 saat) ile karşılaştırıldığında, daha kısa olmuştur. İkatibantın tedavi etkisi, sekonder etkililik sonlanım noktaları ile doğrulanmıştır.

Bu kontrollü Faz III çalışmaların entegre analizinde, semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen zaman ve primer semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen süre, yaş grubundan, cinsiyetten, ırktan, ağırlıktan, hastanın androjenler veya antifibrinojenler kullanıp kullanmamasından bağımsız olarak, benzer bulunmuştur.

Yanıt, kontrollü Faz III denemelerdeki tekrarlayan ataklar boyunca da tutarlı bulunmuştur. Toplam 237 hasta, 1278 akut HAÖ atağı için, 30 mg ikatibantın 1386 dozu ile tedavi edilmiştir. İkatibant ile tedavi edilen ilk 15 atağın (1030 atak için 1114 doz) değerlendirmesinde, semptomların hafiflemeye başladığı zamana kadar geçen geçen süre (2 ila 2,5 saat), ataklar boyunca benzerdir. Bu HAÖ ataklarının % 92,4'ü, tek bir doz ikatibant ile tedavi edilmiştir.

Tablo 3. FAST 1 ve FAST 2 için etkililik sonuçları

İkatibant ile Traneksamik asit veya Plasebonun Kontrollü Klinik Çalışması: Etkililik sonuçları
FAST-2			FAST-1
	İkatibant	Traneksamik asit		İkatibant	Plasebo
Tedavi amaçlı analizde (TAA) yer alan birey sayısı	36	38	Tedavi amaçlı analizde (TAA) yer alan birey sayısı	27	29
Başlangıç VAS (mm)	63,7	61,5	Başlangıç VAS (mm)	69,3	67,7
Başlangıçtan 4 saate kadar değişiklik	-41,6	-14,6	Başlangıçtan 4 saate kadar değişiklik	-44,8	-23,5
Tedaviler arasındaki fark (%95 CI, p-değeri)	-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001		Tedaviler arasındaki fark (%95 CI, p- değeri)	-23,3 (-37,1,- 9,4) p = 0,002
4 saat içerisinde referans değere göre değişim	-54	-30,3	4 saat içerisinde referans değere göre değişim	-54,2	-42,4
Tedaviler arasındaki fark (%95 Güven aralığı, p-değeri)	-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001		Tedaviler arasındaki fark (%95 Güven aralığı, p-değeri)	-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Semptomların giderilmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre			Semptomların giderilmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre

(saat)			(saat)
Bütün ataklar (N=74)	2	12	Bütün ataklar (N=56)	2,5	4,6
Tedavinin başlamasından 4 saat sonraki yanıt oranı (%, CI)			Tedavinin başlamasından 4 saat sonraki yanıt oranı (%, CI)
Bütün ataklar (N=74)	80 (63.1, 91.6)	30,6 (16.3, 48.1)	Bütün ataklar (N=56)	66,7 (46, 83.5)	46,4 (27.5, 66.1)
Semptomların giderilmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre: bütün semptomlar (saat):			Semptomların giderilmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre: bütün semptomlar (saat):
Abdominal ağrı	1,6	3,5	Abdominal ağrı	2	3,3
Ciltte şişkinlik	2,6	18,1	Ciltte şişkinlik	3,1	10,2
Ciltte ağrı	1,5	12	Ciltte ağrı	1,6	9
Semptomların neredeyse tamamen hafiflemesine kadar geçen medyan süre (saat)			Semptomların neredeyse tamamen hafiflemesine kadar geçen medyan süre (saat)
Bütün ataklar (N=74)	10	51	Bütün ataklar (N=56)	8,5	19,4
Semptomların gerilemesine kadar geçen medyan süre, hasta tarafından (saat)			Semptomların neredeyse tamamen giderilmesine kadar geçen medyan süre (saat)
Bütün ataklar (N=74)	0,8	7,9	Bütün ataklar (N=56)	0,8	16,9
Genel hasta iyileşmesine kadar geçen medyan süre, hekim tarafından (saat)			Genel hasta iyileşmesine kadar geçen medyan süre, hekim tarafından (saat)
Bütün ataklar (N=74)	1,5	6,9	Bütün vakalar (N=56)	1	5,7

Tablo 4. FAST-3 için etkililik sonuçları

Etkililik sonuçları: FAST-3; Kontrol fazı--TAA popülasyonu
Sonlanım noktası	İstatistikler	İkatibant	Plasebo	p-değeri
		N=43	N=45
Primer sonlanım noktası
Semptomların Giderilmesinin Başlangıcına Kadar Geçen Süre -- Kompozit VAS (saat)	Medyan	2	19,8	<0,001
Diğer sonlanım noktaları
Primer Semptomların Giderilmesinin Başlangıcına Kadar Geçen Süre (saat)	Medyan	1,5	18,5	<0,001
Kompozit VAS Skorunda, tedaviden 2 saat sonraki değişim	Ortalama	-19,74	-7,49	<0,001
Kompozit Denek Tarafından Değerlendirilen Semptom Skorunda, 2. saatteki değişim	Ortalama	-0,53	-0,22	< 0,001
Kompozit Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen Semptom Skorunda, 2. saatteki değişim	Ortalama	-0,44	-0,19	< 0,001
Semptomların Neredeyse Tamamen Giderilmesine Kadar Geçen Süre (saat)	Medyan	8	36	0,012
Denek Tarafından Değerlendirilen Başlangıç Semptom İyileşmesine Kadar Geçen Süre (saat)	Medyan	0,8	3,5	< 0,001
Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen Başlangıç Görsel Semptom İyileşmesine Kadar Geçen Süre (saat)	Medyan	0,8	3,4	< 0,001

Larinksi etkileyen HAÖ atağı geçiren toplam 66 hasta bu kontrollü faz III klinik çalışmalarında tedavi edilmiştir. Semptomların hafiflemeye başlamasına kadar geçen süre açısından laringeal olmayan HAÖ atağı geçiren hastaların sonuçları benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Toplam 32 hasta ile açık etiketli, randomize olmayan, tek kollu bir çalışma (HGT-FIR-086) yürütülmüştür. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4 mg/kg vücut ağırlığı) almış ve hastaların çoğu en az 6 ay boyunca takip edilmiştir. On bir hasta prepubertal ve 21 hasta pubertal veya postpubertal durumdaydı.

Etkililik popülasyonu, HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen 22 hastadan (11 prepubertal ve 11 pubertal/postpubertal) oluşmuştur.

Birincil etkililik sonlanım noktası, semptom skoru bildiren bir kompozit araştırmacı tarafından ölçülen semptom rahatlamasının (TOSR) başlangıcının olduğu zaman olarak belirlenmiştir. Semptom rahatlaması, %20 oranında semptom iyileşmesinin gerçekleşmesi için geçen zaman (saat) olarak tanımlanmıştır.

Genel olarak, semptom rahatlamasının başlangıcı için medyan süre 1 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1,1-1 saat). Tedaviden 1 ve 2 saat sonra, sırasıyla hastaların yaklaşık %50 ve %90'ında semptom rahatlaması başlamıştır.

Genel olarak, minimal semptomların (tüm semptomların hafif ya da yok olduğu, tedavi sonrası en erken zaman) medyan süresi 1,1 saat olmuştur (%95 güven aralığı, 1-2 saat).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İkatibantın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülere ve hastalara, hem intravenöz, hem de subkütan uygulamanın kullanıldığı çalışmalar ile kapsamlı olarak karakterize edilmiştir. İkatibantın, HAÖ'si olan hastalardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdekine benzerdir.

Emilim:

Subkütan yolla uygulamayı takiben ikatibantın mutlak biyoyararlanımı %97'dir. Maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen süre yaklaşık olarak 30 dakikadır.

Dağılım:

İkatibantın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L'dir. Plazma proteine bağlanma oranı % 44'tür.

Biyotransformasyon

İkatibant, proteolitik enzimler tarafından büyük ölçüde idrarda atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

In vitro çalışmalar, ikatibantın, oksidatif metabolik yolaklar ile yıkılmadığını ve başlıca sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) bir inhibitörü olmadığını ve CYP 1A2'nin ve 3A4'ün bir indükleyicisi olmadığını doğrulamıştır.

Eliminasyon

İkatibant esas olarak metabolize edilerek elimine olur ve dozunun %10'dan daha az bir kısmı ise idrarda değişmemiş ilaç olarak ıtrah edilir. Klerens yaklaşık 15-20 L/saat'tir ve dozdan bağımsızdır. Terminal plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1-2 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik Popülasyon

Elde edilen veriler, yaşlı hastalarda (75-80 yıl) 40 yaşlarındaki hastalara göre yaklaşık %50-60 daha fazla maruziyetle sonuçlanan yaşla birlikte azalan klerense işaret etmektedir.

Cinsiyet

Veriler cinsiyet ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği

Sınırlı veri ikatibant maruziyetinin karaciğer ve böbrek yetmezliği ile etkilenmediğini göstermektedir.

Irk

Irkların ikatibant farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Mevcut veriler beyaz (n=132) ve beyaz olmayan (n=40) bireyler arasında klerenste farklılık olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik Popülasyon

İkatibantın farmakokinetiği, HGT-FIR-086 çalışmasında pediatrik HAÖ hastalarında karakterize edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Tek bir subkütan uygulamayı takiben (maksimum 30 mg'a kadar 0,4 mg/kg vücut ağırlığı), maksimum konsantrasyon süresi yaklaşık 30 dakika ve terminal yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Atak olsun ya da olmasın HAÖ hastaları arasında ikatibant maruziyetinde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hem yetişkin hem de pediyatrik veriler kullanılarak popülasyon farmakokinetik modellemesi, pediyatrik HAÖ popülasyonunda düşük vücut ağırlığı için daha düşük klirens değerleri ile ikatibant klirensinin vücut ağırlığına bağlı olduğunu göstermiştir. Ağırlık bandına göre dozlama için modellemeye bağlı olarak, pediatrik HAÖ popülasyonunda ikatibanta tahmini maruz kalma, yetişkin HAÖ hastalarıyla yapılan çalışmalarda gözlemlenen maruziyetten daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversibl olarak geciktirdiği gözlenmiştir.

Köpeklerle yapılan 9 aylık çalışmada, Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerde (NOAEL), eğri altında kalan alan (EAA) ile tanımlanan maksimum günlük maruziyetler 30 mg'lik bir subkütan dozun ardından insanlardaki EAA değerinin 2,3 katı kadar olmuştur. Sıçanlarda bir NOAEL ölçülememiştir ancak bu çalışmadan elde edilen bütün bulgular, tedavi edilen sıçanlarda ya tamamen ya da kısmen reversibl etkiler göstermiştir. Sıçanlarda test edilen tüm dozlarda böbrek

üstü bez hipertrofisi göstermiştir. Böbrek üstü bez hipertrofisinin, ikatibant tedavisinin kesilmesinin ardından geriye döndüğü görülmüştür. Böbrek üstü bulgularının klinik önemi bilinmemektedir.

İkatibant, erkek farelerin (en yüksek: doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmadı.

Sıçanlarda ikatibantın karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için yapılan 2 yıllık çalışmada insanlarda terapötik dozun uygulanmasından sonra elde edilen maruziyet seviyelerinin 2 katı günlük doz, tümör insidansı ya da morfolojisini etkilememektedir. Sonuçlar ikatibant için kanserojen potansiyele işaret etmemektedir.

Bir standart in vitro ve in vivo test serisinde ikatibantın genotoksik olmadığı ortaya konulmuştur.

İkatibant, sıçanda (en yüksek doz, 25 mg/kg/gün) ve tavşanda (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) erken embriyonik ve fötal gelişim sırasında s.c. enjeksiyon ile uygulandığında teratojenik bulunmamıştır. İkatibant, potent bir bradikinin antagonistidir ve bu nedenle yüksek doz düzeylerinde tedavi uterin implantasyon süreci ve takip eden erken gebelikteki uterin stabilitesi üzerinde etkilere sahip olabilir. Rahim üzerindeki bu etkiler gebeliğin ileri evrelerinde de ortaya çıkabilir. Bu evrelerde ikatibant sıçanlarda doğumda gecikme ile sonuçlanan yüksek dozlarda (10 mg/kg/gün) artan fetal distres ve perinatal ölümler ile tokolitik etki göstermektedir.

Jüvenil sıçanlarda 2 haftalık subkütan doz aralığı bulma çalışmasında, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün belirlenmiştir. Cinsel erişkinliğe ulaşmamış sıçanların, 7 hafta süreyle günde 3 mg/kg ile tedavi edildiği bir jüvenil toksisite çalışmasında, testislerde ve epididimiste atrofi gözlenmiş; gözlenen mikroskobik bulgular kısmen geri döndürülebilir olmuştur. İkatibantın üreme dokuları üzerindeki benzer etkileri, cinsel açıdan olgun sıçanlarda ve köpeklerde görülmüştür. Bu doku bulguları, gonadotropinin bildirilen etkileri ile tutarlıdır ve takip eden tedavisiz geçen dönemde geri dönüşlü olduğu görülmüştür.

In vitro (hERG kanalında) veya in vivo olarak normal köpeklerde ya da çeşitli köpek modellerinde (Ventriküler düzenleme, fiziksel efor ve koroner ligasyon) ikatibant ile ilişkili hemodinamik değişikliklerin gözlenmediğini ve kardiyak iletim değişikliği ortaya çıkmadığı gösterilmiştir. Akut iskemide zararlı etkisi sürekli olarak gösterilememiş olmasına rağmen birkaç klinik olmayan modelde ikatibantın kardiyak iskemiyi kötüleştirdiği gösterilmiştir.