BRAFTOVI 75 mg sert kapsül (42 adet) Klinik Özellikler
Pierre Fabre İlaç A.Ş.
[ 18 July 2023 ]
Pierre Fabre İlaç A.Ş.
[ 18 July 2023 ]
Enkorafenib:
-Binimetinib ile kombinasyon halinde, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, BRAF V600 mutasyonu olan, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
-Setuksimab ile kombinasyon halinde, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, daha önce en az bir basamak sistemik tedavi almış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserli (KRK) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Enkorafenib tedavisi, antikanser ilaçların kullanımında deneyimli bir hekimin sorumluluğunda başlatılmalı ve gözetimi altında tutulmalıdır.
Pozoloji
Melanom
Önerilen enkorafenib dozu, binimetinib ile birlikte kullanıldığında günde bir kez 450 mg'dır (altı adet 75 mg kapsül).
Kolorektal kanser
Setuksimab ile birlikte kullanıldığında önerilen enkorafenib dozu günde bir kez 300 mg'dır (dört adet 75 mg kapsül).
Doz modifikasyonları
Melanom
Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1, 3 ve 4).
Binimetinib'in pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için binimetinib KÜB, bölüm
4.2'ye bakınız.
Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 1'de sunulmuştur.
Doz seviyesi | Enkorafenib dozu binimetinib ile birlikte kullanıldığında |
Başlangıç dozu | 450 mg günde bir kez |
1. doz azaltma | 300 mg günde bir kez |
2. doz azaltma | 225 mg günde bir kez |
Sonraki değişiklik | Dozun günde bir kez 100 mg'a düşürülmesi için sınırlı veri vardır. Hasta günde bir kez 100 mg'ı tolere edemiyorsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. |
Enkorafenib'in tek bir ajan olarak günde bir kez 450 mg dozda uygulanması önerilmez. Binimetinibe geçici olarak ara verilirse, enkorafenib, bir doz olarak 450 mg'lık dozda iyi tolere edilmediğinden, binimetinib dozuna ara verildiği sırada günde bir kez 300 mg'da enkorafenib azaltılmalıdır (binimetinib Kısa Ürün Bilgisi [KÜB] bölüm 4.2'ye bakın). Binimetinib kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.
Enkorafenib geçici olarak kesilirse (bkz. Tablo 3 ve 4), binimetinibe ara verilmelidir. Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, binimetinib kesilmelidir.
Tedaviye bağlı toksisiteler meydana gelirse, enkorafenib ve binimetinib dozu azaltılmalı, ara verilmeli veya kesilmelidir. Binimetinib için doz değişiklikleri sadece aşağıdakiler için gereklidir (öncelikle binimetinib ile ilgili advers reaksiyonlar): Retina pigment epitel dekolmanı (RPED), retinal ven tıkanıklığı (RVT), interstisyel akciğer hastalığı/pnömoni, kardiyak fonksiyon bozukluğu, kreatin fosfokinaz (KK) yükselmesi ve rabdomiyoliz ve venöz tromboembolizm (VTE).
Bu toksisitelerden biri meydana gelirse, binimetinib doz modifikasyon talimatları için bkz.
binimetinib Kısa Ürün Bilgisi (KÜB), bölüm 4.2.
Kolorektal kanser
Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 2, 3 ve 4).
Setuksimabın pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için setuksimab KÜB, bölüm
4.2'ye bakınız.
Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 2'de sunulmuştur.
Doz seviyesi | Enkorafenib dozu setuksimab ile birlikte kullanıldığında |
Başlangıç dozu | 300 mg günde bir kez |
1. doz azaltma | 225 mg günde bir kez |
2. doz azaltma | 150 mg günde bir kez |
Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, setuksimab kesilmelidir. Setuksimab kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.
Melanom ve kolorektal kanser
Advers reaksiyonlar durumunda doz değişiklikleri aşağıda ve Tablo 3 ve 4'te verilmiştir.
Yeni primer kutanöz maligniteler için: Enkorafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir.
Yeni primer kutanöz olmayan RAS mutasyonu pozitif maligniteler için: Enkorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.
Advers reaksiyonun ciddiyeti | Enkorafenib |
Deri reaksiyonları | |
Enkorafenib'e devam edilmelidir. Döküntü tedavi ile 2 hafta içinde kötüleşir veya düzelmezse, enkorafenib Derece 0 veya 1'e kadar kesilmeli ve ardından aynı dozda yeniden başlatılmalıdır. | |
Derece 0 veya 1'e iyileşene kadar enkorafenib'e ara verilmeli ve ilk ortaya çıkması durumunda aynı dozda yeniden başlanmalı veya Derece 3'ün tekrarlanması durumunda azaltılmış dozda devam edilmelidir. | |
Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. | |
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) | |
Enkorafenib'e devam edilmeli ve topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalıdır. 2 hafta içinde destekleyici tedaviye rağmen düzelme olmazsa, Derece 0 veya 1'e düzelene kadar enkorafenib durdurulmalı ve tedaviye aynı doz seviyesinde veya azaltılmış bir dozda devam edilmelidir. | |
Enkorafenib verilmemeli, topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalı ve hasta haftalık olarak yeniden değerlendirilmelidir. Enkorafenib, Derece 0 veya 1'e yükseltildiğinde aynı doz seviyesinde veya azaltılmış doz seviyesinde yeniden başlatılmalıdır. | |
Üveit dahil iritis ve iridosiklit | |
Derece 1 veya 2 üveit veya Derece 3 üveit spesifik (örn. topikal) oküler tedaviye için yanıt vermiyorsa, enkorafenib verilmemeli ve 2 hafta içinde oftalmik izleme tekrarlanmalıdır. Üveit Derece 1 ise ve Derece 0'a düzeliyorsa tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Üveit Derece 2 veya 3 ise ve Derece 0 veya 1'e iyileşirse, tedaviye azaltılmış bir dozda devam edilmelidir. 6 hafta içinde düzelme olmazsa, oftalmik izleme tekrarlanmalı ve enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. | |
Enkorafenib kalıcı olarak kesilmeli ve oftalmolojik izleme ile takip yapılmalıdır. | |
Derece 2
Derece 3
Derece 4
Derece 2
Derece 3
Derece 1-3
Derece 4
Advers reaksiyonun ciddiyeti | Enkorafenib |
QTc Uzaması | |
Enkorafenib verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4'teki izleme) QTcF ≤ 500 ms olduğunda enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır.
Birden fazla tekrarlayan durum olursa enkorafenib kesilmelidir. | |
artmış > 60 ms tedavi öncesi değerden | Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4'teki izleme). |
Karaciğer testleri anormallikleri | |
Enkorafenib'e devam edilmelidir. 4 hafta içinde iyileşme olmazsa, Derece 0 veya 1'e veya tedavi öncesi/başlangıç seviyelerine iyileşene kadar enkorafenib durdurulmalı ve ardından aynı dozda yeniden başlatılmalıdır. | |
ve kan bilirubin > 2x ULN) | Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. |
Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir.
Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. | |
Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. | |
Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. | |
QTcF > 500 ms ve değişim ≤ 60 ms tedavi öncesi
QTcF > 500 ms ve
Derece 2 aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) > 3x ≤ 5x normalin üst sınırı (ULN)
Derece 3'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 5x ULN
Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, binimetinib azaltılmış dozla devam ettirilmelidir.
Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Derece 4'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 20 ULN)
Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış doz seviyesinde devam ettirilmelidir.
Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Tekrarlayan Derece 3 (AST veya ALT > 5x ULN ve kan bilirubin > 2x ULN)
Tekrarlayan Derece 4 (AST veya ALT > 20 ULN)
Advers reaksiyonun ciddiyeti | Enkorafenib |
Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. | |
Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir.
Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. | |
Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. | |
Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. |
Tekrarlayan veya tolere edilemeyen Derece 2 advers reaksiyonlar
Derece 3 advers reaksiyonların ilk ortaya çıkışı
Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır veya
Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Derece 4 advers reaksiyonların ilk ortaya çıkışı
Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyine yükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır veya
Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Tekrarlayan Derece 3 advers reaksiyonlar
Tekrarlayan Derece 4 advers reaksiyonlar
Tedavi süresi
Tedavi, hasta artık fayda görmeyene veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam etmelidir.
Unutulan doz
Bir enkorafenib dozu atlanırsa, hasta ancak bir sonraki programlanan doza 12 saatten fazla zaman varsa, kaçırılan dozu almalıdır.
Kusma
Enkorafenib uygulamasından sonra kusma durumunda, hasta dozu tekrar almamalı ve planlanan bir sonraki dozu almalıdır.
Uygulama şekli
BRAFTOVI ağızdan kullanım içindir. Kapsüller su ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilirler. Enkorafenib'in greyfurt suyu ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Özel popülasyonlar Yaşlı hastalar
65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz Bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib maruziyeti artmış olabilir (bkz. bölüm 5.2).
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) enkorafenib uygulaması günde bir kez 300 mg'lık bir dozda dikkatle yapılmalıdır.
Orta (Child Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek yetmezliği
Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizine göre hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilgili klinik veri yoktur. Bu nedenle, doz ayarlaması için potansiyel ihtiyaç belirlenemez. Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon
Çocuklarda ve ergenlerde enkorafenib'in güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir, bu popülasyona ait veri bulunmamaktadır.
Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde (BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalar için) veya setuksimab ile kombinasyon halinde (BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli hastalar için) verilecektir. Binimetinib veya setuksimab tedavisi ile ilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için binimetinib KÜB veya setuksimab KÜB'ün 4.4 bölümüne bakın.
BRAF mutasyon testi
Enkorafenib almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanom veya valide edilmiş bir testle doğrulanmış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanser olmalıdır. Enkorafenib'in etkililiği ve güvenliliği yalnızca BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını eksprese eden melanom tümörleri veya BRAF V600E mutasyonunu ekprese eden kolorektal tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. Enkorafenib, yabanıl tip BRAF malign melanomu veya vahşi tip BRAF kolorektal kanserli hastalarda kullanılmamalıdır.
Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib
BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşük
olacağını göstermektedir.
Beyin metastazı olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib
Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda enkorafenib ve binimetinib kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).
Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)
Enkorafenib, binimetinib ile birlikte kullanıldığında, ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD bildirilmiştir. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF), enkorafenib ve binimetinib başlatılmadan önce, başladıktan bir ay sonra ve ardından yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla ekokardiyogram veya çok kapılı edinim (MUGA) taraması ile değerlendirilmesi önerilir. Tedavi sırasında LVD meydana gelirse, binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.
Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya normalin alt sınırlarının altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalarda binimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu, Derece 3-4 LVEF azalması veya LVEF'nin başlangıca göre ≥ %10 mutlak azalması durumunda, binimetinib ve enkorafenib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir.
Kanama
Enkorafenib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir. Derece ≥ 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek veya tedavi kesilerek (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 4) ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir.
Oküler toksisiteler
Enkorafenib uygulandığında üveit, iritis ve iridosiklit dahil oküler toksisiteler ortaya çıkabilir. Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda da RPED bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Hastalar, yeni veya kötüleşen görme bozukluğu semptomları için her ziyarette değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşen görme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, derhal bir oftalmolojik muayene önerilir.
Tedavi sırasında üveit içeren iridosiklit ve iritis oluşursa,bölüm 4.2'ye bakınız.
Tedavi sırasında hasta RPED veya RVO geliştirirse, rehberlik için binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.
QT uzaması
BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda QT Uzaması gözlemlenmiştir. Enkorafenibin QT uzatma potansiyelini değerlendirmek için kapsamlı bir QT çalışması yapılmamıştır.
Genel olarak, sonuçlar tek ajan enkorafenib'in kalp hızında hafif artışlara neden olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önerilen dozlarda enkorafenib ve binimetinib'in havuzlanmış kombinasyon çalışmaları ve tek ajanlı bir enkorafenib çalışmasında elde edilen sonuçlar, enkorafenib'in QTc aralığında küçük artışlarla sonuçlanma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).
Klinik olarak anlamlı maruziyete bağlı QT uzamasını dışlamak için yeterli veri yoktur.
QT uzaması için potansiyel risk nedeniyle, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında magnezyum ve potasyum dahil serum elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi ve QT uzaması için risk faktörlerinin (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol edilmesi önerilir.
Enkorafenib başlanmadan önce, başlandıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla bir elektrokardiyogramın (EKG) değerlendirilmesi önerilir. QTc uzamasının ortaya çıkması, anormal elektrolitlerin düzeltilmesi ve risk faktörlerinin kontrolü ile dozun azaltılması, kesilmesi veya kesilmesi ile yönetilebilir (bkz. bölüm 4.2).
Yeni primer maligniteler
BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir ve enkorafenib uygulandığında ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8).
Cilt maligniteleri
Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir.
Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yeni primer melanom gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Enkorafenib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında 2 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben
6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları dermatolojik eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile tedavi edilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonları gelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Enkorafenib'e herhangi bir doz değişikliği yapılmadan devam edilmelidir.
Deri dışı maligniteler
Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir. Enkorafenib alan hastalar, klinik olarak uygun şekilde tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonunda baş ve boyun muayenesinden, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasından, anal ve pelvik muayeneden (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımlarından geçmelidir. RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda enkorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara enkorafenib uygulanmadan önce faydalar ve riskler dikkatlice düşünülmelidir.
Karaciğer testi anormallikleri
Enkorafenib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Karaciğer testi değerleri, enkorafenib başlatılmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az ayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleri doza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Enkorafenib başlıca karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edildiğinden, hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maruziyet artabilir. (bkz. bölüm 5.2).
Klinik veri olmaması nedeni ile, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib
önerilmemektedir.
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 300 mg dozunda enkorafenib uygulaması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Klinik muayene ve karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilişkili toksisitelerin daha yakından izlenmesi ve tedavi sırasında klinik olarak uygun olarak EKG'lerin değerlendirilmesi önerilir.
Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Enkorafenib ile tek ajan olarak veya binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kreatinin yükselmesi yaygın olarak bildirilmiştir. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere gözlenen böbrek yetmezliği vakaları genellikle kusma ve dehidratasyon ile ilişkilendirilmiştir. Diğer faktörler ise diyabet ve hipertansiyon'dur. Kan kreatinin klinik olarak belirtildiği gibi izlenmeli ve kreatinin yükselmesi doz modifikasyonu veya kesilmesiyle yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2'deki Tablo 4). Hastalar tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sağlamalıdır.
Diğer tıbbi ürünlerin enkorafenib üzerindeki etkileri.
Enkorafenib tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanım gerekliyse, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Enkorafenib ile birlikte orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.
Diğer maddelerin enkorafenib üzerindeki etkileri Enkorafenib öncelikle CYP3A4 tarafından metabolize edilir.
CYP3A4 inhibitörleri
Sağlıklı gönüllülerde orta (diltiazem) ve güçlü (posakonazol) CYP3A4 inhibitörlerinin tek doz enkorafenib ile birlikte uygulanması, konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altındaki alanda sırasıyla 2 ve 3 kat bir artışa neden olmuştur. Maksimum enkorafenib konsantrasyonunda (Cmax) sırasıyla
%44,6'lık ve %68,3 artış olmuştur.
Model tabanlı tahminler, tekrarlanan uygulamalardan sonra posakonazolün etkisinin EAA için benzer (3-kat artış) ve Cmax için biraz daha büyük (2,7-kat artış) olabileceğini göstermektedir. Ketokonazol için modele dayalı tahminler, enkorafenib 450 ve 300 mg QD uygulamasından sonra sırasıyla yaklaşık olarak enkorafenib EAA için 5 kat ve enkorafenib Cmaks için 3 ila 4 kat artmıştır.
Bu nedenle, enkorafenibin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (artan enkorafenib maruziyeti ve toksisitedeki potansiyel artış nedeniyle, bkz. bölüm 5.2). Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında ritonavir, itrakonazol, klaritromisin, telitromisin, posakonazol ve greyfurt suyu yer alır ancak bunlarla sınırlı değildir. Güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaçınılmayacaksa, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.
Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri dikkatle birlikte uygulanmalıdır. Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında bunlarla sınırlı olmamak üzere amiodaron, eritromisin, flukonazol, diltiazem, amprenavir ve imatinib bulunur. Enkorafenib orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü ile
birlikte uygulandığında, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.
CYP3A4 indükleyicileri
Enkorafenibin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması klinik çalışmada değerlendirilmemiştir; bununla birlikte, enkorafenib maruziyetinde bir azalma olasıdır ve bu da etkililiğin azalmasına neden olabilir. Orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin örnekleri arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere karbamazepin, rifampisin, fenitoin ve St. John's Wort bulunur. CYP3A indüksiyon potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.
Enkorafenib'in diğer maddeler üzerindeki etkileri
CYP substratları
Enkorafenib, CYP3A4'ün hem inhibitörü hem de indükleyicisidir. CYP3A4'ün substratları olan ajanlarla (örn. hormonal kontraseptifler) eşzamanlı kullanım, bu ajanların toksisitesinin artmasına veya etkinlik kaybına neden olabilir. CYP3A4 substratları olan ajanlar dikkatle birlikte uygulanmalıdır.
Enkorafenib, üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in bir inhibitörüdür. UGT1A1'in substratları olan eş zamanlı ajanlar (örn. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) artmış maruziyete sahip olabilir ve bu nedenle dikkatle uygulanmalıdır.
Enckrafenib'in binimetinib üzerindeki etkisi
Enkorafenib, UGT1A1'in nispeten güçlü bir geri dönüşümlü inhibitörü olmasına rağmen, binimetinib ile enkorafenib birlikte uygulandığında klinik olarak binimetinib maruziyetinde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
Taşıyıcı yüzeyler
Enkorafenib potansiyel olarak bir dizi taşıyıcıyı inhibe eder. OAT1, OAT3, OCT2 renal taşıyıcıların substratları olan ajanlar (furosemid, penisilin gibi) veya hepatik taşıyıcıların substratları olan ajanlar OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (örneğin atorvastatin, bosentan) veya BCRP substratları (metotreksat, rosuvastatin gibi) veya P-gp substratları (örn., posakonazol) yüksek maruziyete sahip olabilir ve bu nedenle birlikte dikkatle uygulanmalıdır.
Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Enkorafenib, hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu nedenle hormonal kontrasepsiyon kullanan kadın hastaların, enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle bariyer yöntemi (örn. kondom) gibi ek veya alternatif bir yöntem kullanmaları önerilir.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda enkorafenib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan
çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Enkorafenib hamilelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Enkorafenib hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta enkorafenib alırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
Enkorafenib veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya enkorafenib tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin anne için yararı göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Enkorafenib'in insanlarda doğurganlık üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, enkorafenib kullanımı üreme potansiyeli olan erkeklerde doğurganlığı etkileyebilir (bkz. bölüm 5.3). Bunun klinik önemi bilinmediğinden, erkek hastalar bozulmuş spermatogenez için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
Enkorafenib'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkisi vardır. Klinik çalışmalar sırasında enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda görme bozuklukları bildirilmiştir. Hastalara, görme bozuklukları veya araç ve makine kullanma yeteneklerini etkileyebilecek başka herhangi bir advers reaksiyon yaşarlarsa, araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Güvenlilik profilinin özeti
Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (ağızdan günde bir kez 450 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilmeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra havuzlanmış Combo 450 popülasyonu olarak anılacaktır) 274 hastada değerlendirilmiştir. Faz II çalışmaları (CMEK162X2110 ve CLGX818X2109) ve bir Faz III çalışması (CMEK162B2301, Bölüm 1).
Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), binimetinib uygulanan enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25) yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan kreatin kinaz artışı ve miyaljidir.
Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (oral olarak günde bir kez 300 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu (bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına (CMEK162B2301, Bölüm 2) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25), yorgunluk, bulantı ve diyare olmuştur.
Enkorafenib tek ajan (günde bir kez 300 mg oral) güvenlik profili, rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600-mutant melanomlu 217 hastanın (bundan sonra havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonu olarak anılacaktır) verilerine dayanmaktadır. Enkorafenib 300 ile bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) (>%25), hiperkeratoz, alopesi, PPES, yorgunluk, döküntü, artralji, kuru cilt, bulantı, miyalji, baş ağrısı, kusma ve kaşıntıdır.
Enkorafenib'in (günde bir kez ağızdan 300 mg) setuksimab (KÜB'üne göre dozlanmıştır) ile güvenliliği, BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli 216 hastada, faz III çalışması ARRAY-818-302'ye göre değerlendirilmiştir. Bu popülasyonda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25) şunlardı: yorgunluk, bulantı, ishal, akneiform dermatit, karın ağrısı, artralji/kas- iskelet ağrısı, iştah azalması, döküntü ve kusma.
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir advers reaksiyon kaynaklı tüm çalışma ilacının kesilme oranı %1.9'du.
Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10) Yaygın (≥ 1/100 ila <1/10)
Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100) Seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000)
Çok seyrek (<1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur.
Sıklık | Enkorafenib tek ajan 300 mg (n = 217) | Enkorafenib 450 mg, binimetinib ile kombinasyon halinde (n = 274) | Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib 300 mg (n = 216) |
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar | |||
Çok yaygın | Cilt papillomu* Melanositik nevüs |
| Melanositik nevüs |
Yaygın | cuSCC Yeni Primer Melanom* | cuSCC Bazal hücreli karsinom* Cilt papillomu* | cuSCC Cilt papillomu Yeni Primer Melanom* |
Yaygın olmayan | Bazal hücreli karsinom |
| Bazal hücreli karsinom |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |||
Çok yaygın |
| Anemi |
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları |
| ||
Yaygın | Aşırı duyarlılık | Aşırı duyarlılık | Aşırı duyarlılık |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | |||
Çok yaygın | İştah azalması |
| İştah azalması |
Psikolojik bozukluklar | |||
Çok yaygın | İnsomnia |
| İnsomnia |
Sinir sistemi hastalıkları | |||
Çok yaygın | Baş ağrısı* Periferik nöropati Disguzi* | Periferik nöropati Baş dönmesi* Baş ağrısı* | Periferik nöropati Baş ağrısı* |
Yaygın | Yüz felci | Disguzi* | Baş dönmesi* Disguzi |
Yaygın olmayan |
| Yüz felci |
|
Göz hastalıkları | |||
Çok yaygın |
| Görme bozukluğu* RPED |
|
Yaygın |
| Üveit* |
|
Yaygın olmayan | Üveit* |
|
|
Kardiyak hastalıklar | |||
Yaygın | Supraventriküler taşikardi | Sol ventrikül disfonksiyonu | Supraventriküler taşikardi |
Vasküler hastalıklar |
| ||
Çok yaygın |
| Hemoraji Hipertansiyon | Hemoraji |
Yaygın |
| Venöz tromboembolizm |
|
Gastrointestinal hastalıkları | |||
Çok yaygın | Mide bulantısı Kusma* Kabızlık | Mide bulantısı Kusma* Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* | Mide bulantısı Kusma Kabızlık Karın ağrısı* Diyare* |
Yaygın |
| Kolit |
|
Yaygın olmayan | Pankreatit* | Pankreatit* | Pankreatit* |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | |||
Çok yaygın | Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Eritem Cilt hiperpigmentasyonu* | Hiperkeratoz* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* | Dermatit akneiform* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* |
Yaygın | Dermatit akneiform* Cilt soyulması Işığa duyarlılık* | Dermatit akneiform* Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Eritem* | Cilt hiperpigmentasyonu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Hiperkeratoz* Alopesi |
|
| Pannikülit* Işığa duyarlılık* | Eritem |
Yaygın olmayan |
|
| Cilt soyulması |
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları | |||
Çok yaygın | Artralji Miyalji Eksremitede ağrı Sırt ağrısı | Artralji Kas hastalıkları/ Miyalji Eksremitede ağrı Sırt ağrısı | Artralji/Kas-iskelet ağrısı* Miyopati/Kas bozukluğu* Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı |
Yaygın | Artrit * |
|
|
Yaygın olmayan |
| Rabdomiyoliz |
|
Böbrek ve idrar hastalıkları | |||
Yaygın | Börek yetmezliği | Börek yetmezliği | Börek yetmezliği |
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar | |||
Çok yaygın | Yorgunluk * Ateş* | Yorgunluk * Ateş* Periferal ödem | Yorgunluk * Ateş* |
Araştırmalar |
| ||
Çok yaygın | Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* | Kan kreatin fosfokinaz artışı Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı* Transaminaz artışı* |
|
Yaygın | Transaminaz artışı* Kan kreatinin artışı* Lipaz artışı | Kan alkalin fosfataz artışı Kan kreatinin artışı* Amilaz artışı Lipaz artışı | Kan kreatinin artışı* Transaminaz artışı* |
Yaygın olmayan | Amilaz artışı |
| Amilaz artışı Lipaz artışı |
beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir
Enkorafenib, CMEK162B2301-Bölüm 2 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında (Combo 300), aşağıdaki advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür: anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı (yaygın olmayan).
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Deri maligniteleri
Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %3.3'ünde (9/274) keratoakantomlar dahil cuSCC gözlendi. İlk cuSCC olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 6,5 aydı (1,0 ila 22.8 ay aralığında).
Havuzlanmış encorafenib 300 popülasyonunda, cuSCC hastaların %7.4'ünde (16/217) rapor edilmiştir. cuSCC geliştiren Faz III çalışmasındaki (CMEK162B2301) hastalar için, ilk cuSCC olayının (tüm dereceler) başlamasına kadar geçen medyan süre 2.3 aydı (0,3 ila 12,0 ay aralığında).
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların
%1.4'ünde (3/216) keratoakantom dahil cuSCC gözlenmiştir. İlk cuSCC olayına kadar geçen süre (tüm dereceler) bu 3 hasta için 0,5, 0,6 ve 3,6 aydı.
Yeni birincil melanom Melanom
Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4.1'inde (9/217) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 1, hastaların %2.1'inde (4/217) Derece 2 olarak rapor edildi. hastaların %0,5'inde (1/217) Derece 3 ve hastaların %0,5'inde (1/217) Derece 4'tür.
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların
%1.9'unda (4/216) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %0.9'unda (2/216) Derece 2 ve %0.9'unda Derece 3 olarak bildirildi (2/216).
Oküler olaylar Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4,4'ünde (12/274) üveit bildirilmiştir ve
%0,4'ünde (1/274) Derece 1, %3,6'sında (10/274) Derece 2 ve %0,4'ünde Derece 3 olmuştur. (1/274). Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu hastaların %21.5'inde (59/274) meydana geldi. Üveit ve görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüydü.
RPED hastaların %29.6'sında (81/274) meydana geldi, bunların çoğunda Derece 1-2 ve %1.8'inde (5/274) Derece 3 olaylar vardı.
Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, %0,4 (1/257) Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde (32/257) RPED gözlenmiştir.
Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)
Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVD rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).
Kanama Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda (49/274) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2 (%14.6) ve %3.3'ü Derece 3-4 olaylardı. Az sayıda hastada doz kesintileri veya doz azaltmaları gerekmiştir (%0.7 veya 2/274). Hemorajik olaylar hastaların %1,1'inde (3/274) tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %3.3'ünde (9/274) hematüri, %2.9'unda (8/274) rektal hemoraji ve hastaların %2.9'unda (8/274) hematokezi idi. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcül mide ülseri kanaması meydana geldi.
Hastaların %1.5'inde (4/274) beyin kanaması rapor edilmiş ve 3 hastada ölümcül sonuç alınmıştır. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana geldi.
Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında (17/257) hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1.6'sında (4/257) Derece 3-4 olmuştur.
Kolorektal kanser
Enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %21.3'ünde (46/216) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg; Hastaların %1.4'ü (3/216) Derece 3 olaylardı ve bir ölümcül vaka rapor edildi. Hastaların %1.9'unda (4/216) doza ara verilmesi veya doz azaltılması gerekmiştir. Hemorajik olaylar 1 hastada (%0.5) tedavinin kesilmesine neden oldu.
En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %6.9'unda (15/216) burun kanaması, %2.8'inde (6/216) hematokezya, %2.8'inde (6/216) rektal kanama ve %2.8'inde (6/216) hematüri idi.
Hipertansiyon
Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipertansiyon bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).
Venöz tromboembolizm (VTE)
Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında VTE rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).
Pankreatit Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, çoğunlukla asemptomatik olan pankreatik enzim yüksekliği bildirilmiştir. Amilaz ve lipaz yükselmeleri sırasıyla hastaların %3.3'ünde (9/274) ve
%5.1'inde (14/274) rapor edilmiştir. Hastaların %0.7'sinde (2/274) pankreatit bildirilmiştir. Her iki hasta da 3. Derece olaylar yaşadı. Pankreatit, hastaların 1/274'ünde (%0.4) doz kesintisine neden oldu.
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, 1 hastada (%0.5) lipaz ve amilaz ile birlikte derece 3 pankreatit olayları rapor edilmiş ve dozun kesilmesine neden olmuştur.
Dermatolojik reaksiyonlar Döküntü
Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %19.7'sinde (54/274) döküntü meydana geldi. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.7'sinde (2/274) Derece 3 veya 4 olaylar rapor edildi. Döküntü, hastaların %0.4'ünde (1/274) ilacın kesilmesine ve hastaların %1.1'inde (3/274) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.
Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %43.3'ünde (94/217) döküntü bildirilmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %4,6'sında (10/217) Derece 3 veya 4 olaylar rapor edildi. Döküntü, hastaların %0,5'inde (1/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %7,4'ünde (16/217) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların
%30,6'sında (66/216) döküntü meydana gelmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.5'inde (1/216) Derece 3 olay rapor edildi. Döküntü, hastaların %0.5'inde (1/216) doz kesintisine yol açmıştır.
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES) Melanom
PPES, havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %6,2'sinde (17/274) rapor edilmiştir. Tüm PPES advers reaksiyonları, Derece 1 (%3.3) veya Derece 2 (%2.9) idi. Hastaların %1,1'inde (3/274) doz kesintisi veya doz değişikliği meydana geldi.
Pivotal çalışmanın 2. Kısmındaki Combo 300 kolunda, hastaların %0,4'ünde (1/257) bildirilen Derece 3 olan hastaların %3,9'unda (10/257) PPES gözlenmiştir.
Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %51.6'sında (112/217) PPES bildirilmiştir. Olayların çoğu hafif-orta derecedeydi: Hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 1, hastaların
%26.7'sinde (58/217) Derece 2 ve hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 3. PPES, hastaların
%4.1'inde (9/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %23.0'ında (50/217) dozun kesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, hastaların
%5.1'inde (11/216) PPES bildirilmiştir. PPES advers reaksiyonlarının çoğu, %3.7 (8/216) içinde Derece 1 idi. Hastaların %0,9'unda (2/216) Derece 2 olaylar ve hastaların %0,5'inde (1/216) Derece 3 olaylar bildirilmiştir. Doz kesintisi, doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesi gerekmedi.
Dermatit akneiform Melanom
Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında dermatit akneiform bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, dermatit akneiform, hastaların %33.3'ünde (72/216) meydana geldi ve çoğunlukla Derece 1 (hastaların %25.5'i (55/216) veya 2'si (%6.9) (15 / 216) hasta). Hastaların %2.3'ünde (5/216) doz azaltımı veya kesilmesi bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesi bildirilmemiştir. Dermatit akneiform genellikle geri dönüşümlüydü.
Işığa duyarlılık Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4.0'ında (11/274) ışığa duyarlılık gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1-2 idi, Derece 3 hastaların %0.4'ünde (1/274) rapor edildi ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya doz değişikliği bildirilmiştir.
Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4,1'inde (9/217) ışığa duyarlılık bildirilmiştir. Tüm olaylar Sınıf 1-2 idi. Hiçbir olay kesilmeyi, doz değişikliğini veya ara vermeyi gerektirmez.
Yüz felci Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %0,4'ünde (1/274) Derece 3 dahil olmak üzere hastaların %0,7'sinde (2/274) yüz parezi meydana geldi. Olaylar geri dönüşümlüydü ve hiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya modifikasyonu bildirilmiştir.
Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %7,4'ünde (16/217) fasiyal parezi gözlendi. Olayların çoğu hafif-orta şiddetteydi: Derece 1'de %2,3 (5/217); Hastaların %3.7'sinde (8/217) Derece 2 ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 3. İlk fasiyal parezi olayının başlamasına kadar geçen medyan süre 0.3 aydı (aralık 0.1 ila 12.1 ay). Yüz parezi genellikle geri dönüşümlüydü ve %0.9 (2/217) oranında tedavinin kesilmesine neden oldu. Hastaların %3.7'sinde (8/217) doz kesintisi veya modifikasyonu ve %5.1'inde (11/217) kortikosteroidler dahil semptomatik tedavi bildirilmiştir.
Kreatin kinaz (CK) yükselmesi ve rabdomiyoliz
Melanom hastalarında binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib kullanıldığında CK yükselmesi ve rabdomiyoliz meydana gelmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).
Böbrek yetmezliği Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, Combo 450 mg ile tedavi edilen hastaların %6.2'sinde
(17/274) hafif, çoğunlukla 1. Derece, asemptomatik kan kreatinin yükselmesi kaydedildi. Derece 3 veya 4 yükselme insidansı %0,7 (2/274) idi. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil böbrek yetmezliği olayları, enkorafenib ve binimetinib ile tedavi edilen hastaların %3.3'ünde (9/274) ve hastaların %2.2'sinde (6/274) Derece 3 veya 4 olaylar bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği, doz kesintisi, rehidrasyon ve diğer genel destekleyici önlemlerle genellikle geri döndürülebilirdi.
Kolorektal kanser
Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %2.8'inde (6/216) kan kreatinin yükselmesi bildirilmiştir. Derece 4'teki bir olay dışında hepsi hafifti. Böbrek yetmezliği olayları Derece 3 veya 4 idi ve hastaların %1,9'unda (4/216) akut böbrek hasarı ve hastaların %0,5'inde (1/216) böbrek yetmezliği olarak rapor edildi.
Karaciğer laboratuvar anormalliği Melanom
Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda rapor edilen karaciğer laboratuvar anormallikleri insidansı aşağıda listelenmiştir:
Artan transaminazlar: genel olarak %15,7 (43/274) a€“ Derece 3-4: %5,5 (15/274)
Belirtiler
Günde bir kez 600 ila 800 mg arasındaki enkorafenib dozlarında, 14 hastanın 3'ünde böbrek fonksiyon bozukluğu (Derece 3 hiperkreatinemi) gözlenmiştir. Uygulanan en yüksek doz, 1 gün boyunca günde iki kez 600 mg dozda (toplam doz 1200 mg) enkorafenib alan bir hastada doz hatası olarak meydana geldi. Bu hasta tarafından bildirilen advers reaksiyonlar, 1. Derece bulantı, kusma ve bulanık görme olaylarıdır; sonradan hepsi düzelmiştir.
Tedavi
Doz aşımı için özel bir tedavi yoktur.
Enkorafenib plazma proteinlerine orta düzeyde bağlandığından, enkorafenib ile doz aşımı tedavisinde hemodiyalizin etkisiz olması muhtemeldir. Enkorafenib için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, enkorafenib tedavisine ara verilmeli ve böbrek fonksiyonu ve advers reaksiyonlar izlenmelidir. Gerektiğinde semptomatik tedavi ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.