5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer tüm terapötik ürünler, antidotlar ATC kodu: V03AB35

Etki mekanizması:

Sugammadeks, seçici bir kas gevşetici bağlayan ajan olan modifiye bir gama siklodekstrindir. Nöromüsküler blok ajanları roküronyum ya da veküronyum ile plazmada kompleks oluşturur ve nöromüsküler bağlantıdaki nikotinik reseptörlere bağlanacak mevcut nöromüsküler bloker ajanın miktarını azaltır. Bu durum, roküronyum ya da veküronyumun neden olduğu nöromüsküler bloğun geriye dönmesi ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Sugammadeks, farklı zaman ve derinlikteki roküronyum kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0,6, 0,9, 1 ve 1,2 mg/kg roküronyum bromür) ve veküronyum

kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0,1 mg/kg veküronyum bromür) doz cevap çalışmalarında 0,5 mg/kg ile 16 mg/kg arasında değişen dozlarda uygulanmıştır. Bu çalışmalarda belirgin bir doz cevap ilişkisi gözlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sugammadeks, roküronyum ya da veküronyum bromür uygulamasından sonraki çeşitli zaman noktalarında uygulanabilmektedir:

Rutin Geriye Döndürme a€“ Derin Nöromüsküler Blok:

Pivotal bir çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da veküronyumun son dozundan sonra, 1a€“2 PTC' de, randomize olarak 4 mg/kg sugammadeks ya da 70 mikrogram/kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0,9' luk T/Toranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:

Tablo 3: Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra Derin Nöromüsküler Blok (1a€“2 PTC) Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0,9' luk T/TOranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Nöromüsküler Blok Ajanı	Tedavi Rejimi
	Sugammadeks (4 mg/kg)	Neostigmin (70 mikrogram /kg)
Roküronyum
N	37	37
Medyan (dakika)	2,7	49
Aralık	1,2a€“16,1	13,3a€“145,7
Veküronyum
N	47	36
Medyan (dakika)	3,3	49,9
Aralık	1,4a€“68,4	46a€“312,7

Rutin Geriye Döndürme - Orta Düzeyde Nöromüsküler Blok:

Diğer bir pivotal çalışmada, hastalar, roküronyum ya da veküronyum grubuna randomize edilmiştir. Roküronyum ya da veküronyumun son dozundan sonra, T' nin yeniden ortaya çıkması durumunda, randomize olarak 2 mg/kg sugammadeks ya da 50 mikrogram /kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0,9' luk T/Toranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:

Tablo 4: Roküronyum ya da Veküronyum Uygulamasından Sonra T'nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0,9'luk T/TOranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Nöromüsküler Blok Ajanı	Tedavi Rejimi
	Sugammadeks (2 mg/kg)	Neostigmin (50 mikrogram /kg)
Roküronyum
N	48	48
Medyan (dakika)	1,4	17,6
Aralık	0,9a€“5,4	3,7a€“106,9
Veküronyum
N	48	45
Medyan (dakika)	2,1	18,9
Aralık	1,2a€“64,2	2,9a€“76,2

Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks ile geriye döndürülmesi, cis- atraküryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırılmıştır. T' nin yeniden ortaya çıkması durumunda, 2 mg/kg sugammadeks ya da 50 mikrogram/kg neostigmin dozu uygulanmıştır. Sugammadeks, cis-atraküryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırıldığında roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun geriye döndürülmesini daha hızlı sağlamıştır.

Tablo 5: Roküronyum ya da Cis-atraküryum Uygulamasından Sonra T'nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0,9' luk T/TOranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Nöromüsküler Blok Ajanı	Tedavi Rejimi
	Roküronyum ve Sugammadeks (2 mg/kg)	Cis-atraküryum ve Neostigmin (50 mikrogram/kg)
N Medyan (dakika) Aralık	34 1,9 0,7a€“6,4	39 7,2 4,2a€“28,2

Acil Geriye Döndürme:

Süksinilkolin kaynaklı nöromüsküler bloğun geri kazanımına kadar geçen süre (1 mg/kg), Roküronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks (16 mg/kg, 3 dakika sonra) ile geri kazanımına kadar geçen süre (1,2 mg/kg) ile karşılaştırılmıştır.

Tablo 6: Roküronyum ya da Sugammadeks ya da Süksinilkolin Uygulamasından % 10 TGeri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Nöromüsküler Blok Ajanı	Tedavi Rejimi
	Roküronyum ve Sugammadeks (16 mg/kg)	Süksinilkolin (1 mg /kg)
N Medyan (dakika) Aralık	55 4,2 3,5a€“7,7	55 7,1 3,7a€“10,5

Birleştirilmiş analizde, 1,2 mg/kg roküronyum bromür sonrasında 16 mg/kg sugammadeks için nöromüsküler bloktaki aşağıdaki geri dönüş süreleri bildirilmiştir:

Tablo 7: Roküronyumdan 3 Dakika Sonra Sugammadeks Uygulamasından 0,9, 0,8 ya da 0,7'lik T/TOranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

	0,9 T/T	0,8 T/T	0,7 T/T
N	65	65	65
Medyan (dakika)	1,5	1,3	1,1
Aralık	0,5a€“14,3	0,5a€“6,2	0,5a€“3,3

Böbrek Yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliğinin olduğu ve olmadığı cerrahi hastalarında yapılan açık etiketli çalışmada sugammadeksin etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Çalışmaların birinde, 1-2 PTC'de roküronyum ile indüklenen bloğu takiben sugammadeks uygulanmıştır (4 mg/kg; N=68); diğer çalışmada sugammadeks T2 yeniden ortaya çıktığında uygulanmıştır (2 mg/kg; N=30). Böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği

olan hastalarda nöromüsküler bloğun iyileşmesi biraz daha uzun sürmüştür. Bu çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği için rezidüel blok ya da yeniden ortaya çıkan nöromüsküler blok bildirilmemiştir.

Morbid obez hastalar:

Roküronyumun veya veküronyumun neden olduğu orta veya derin nöromüsküler blokajdan geri dönüş süresi morbid obez (vücut kitle endeksi ≥ 40 kg/m) tanılı 188 hastanın katıldığı bir çalışmayla araştırılmıştır. Blok seviyesine uygun olarak rastgele, çift kör bir şekilde gerçek vücut ağırlığı veya ideal vücut ağırlığına göre dozlanan hastalar, 2 mg/kg veya 4 mg/kg sugammadeks almıştır. Blok derinliği ve nöromüsküler bloke edici ajan doğrultusunda havuzlanmış verilerde, ideal vücut ağırlığına göre dozlanan hastalar ile karşılaştırıldığında (3,3 dakika), gerçek vücut ağırlığına göre dozlanan hastalarda (1,8 dakika) 0,9'luk bir dörtlü uyarı (TOF) oranına geri dönme medyan süresi istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha hızlı bulunmuştur (p <0,0001).

Pediyatrik popülasyon:

Roküronyum veya veküronyum tarafından indüklenen nöromüsküler blokajı tersine çeviren bir ajan olarak neostigmine karşı sugammadeksin güvenliliği ve etkililiği yaşları 2 ila <17 arasında olan 288 hastalık bir çalışmayla araştırılmıştır. Neostigmin grubuna kıyasla sugammadeks 2 mg/kg grubunda orta düzeyde bloktan a‰¥ 0,9 TOF oranına iyileşme anlamlı olarak daha hızlıydı (geometrik ortalama 2 mg/kg sugammadeks için 1,6 dakika ve neostigmin için 7,5 dakika, geometrik ortalamaların oranı 0,22, 95 % GA (0,16, 0,32), (p<0,0001)). Sugammadeks 4 mg/kg, yetişkinlerde gözlenen sonuçlara benzer şekilde, geometrik ortalama 2 dakika ile derin bloğu tersine çevirmiştir. Bu etkiler, çalışılan tüm yaş grupları (2 ila <6; 6 ila <12; 12 ila <17 yaş) ve hem roküronyum hem de veküronyum için tutarlıydı (bkz. Bölüm 4.2).

Ciddi sistemik hastalığı olan hastalar:

ASA Sınıf 3 veya 4 olarak değerlendirilen 331 hastalı bir çalışma, sugammadeks uygulamasından sonra tedaviyle ortaya çıkan aritmilerin (sinüs bradikardisi, sinüs taşikardisi veya diğer kardiyak aritmiler) insidansını araştırmıştır.

Sugammadeks (2 mg/kg, 4 mg/kg veya 16 mg/kg) alan hastalarda, tedaviyle ortaya çıkan aritmilerin insidansı genellikle neostigmin (50 mikrogram/kg ila 5 mg maksimum doza kadar)

+ glikopirolata (10 mikrogram/kg ila 1 mg maksimum doza kadar) benzerdi. ASA Sınıf 3 ve 4 hastalarındaki advers reaksiyon profili, genel olarak havuzlanmış Faz 1 ila 3 çalışmalarındaki yetişkin hastalarınkine benzerdi; bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Sugammadeksin farmakokinetik parametreleri, komplekse bağlı olan ve komplekse bağlı olmayan sugammadeks konsantrasyonlarının toplamından yola çıkılarak hesaplanmıştır. Anestezi altındaki gönüllülerde klerens ve dağılım hacmi gibi farmakokinetik parametrelerin komplekse bağlı olan ve komplekse bağlı olmayan sugammadekste aynı olduğu kabul edilmektedir.

Dağılım:

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkin hastalarda sugammadeksin gözlenen kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 11-14 litredir (klasik, kompartman dışı farmakokinetik analize

dayanarak). Erkek insan plazması ve tüm kan kullanılarak in vitro olarak gösterildiği üzere, ne sugammadeks ne de sugammadeks ve roküronyum kompleksi plazma proteinleri veya eritrositlere bağlanmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Preklinik ve klinik çalışmalarda, sugammadeksin herhangi bir metaboliti gözlenmemiştir ve eliminasyon yolu olarak ürünün değişmeden yalnızca böbrek yoluyla atıldığı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Böbrek fonksiyonu normal olan, anestezi altındaki yetişkin hastalarda sugammadeksin efektif yarı ömrü yaklaşık 2 saat ve hesaplanan plazma klerensi yaklaşık 88 mL/dak'dır. Bir kütle denge çalışmasında, dozun % 90'dan fazlasının 24 saat içinde atıldığı gösterilmiştir. En az % 95' i değişmeden atılan sugammadekse katkı sağlayan dozun % 96' sı idrarla atılmıştır. Feçes ya da ekspire edilen hava ile atılım dozun % 0,02'sinden azdır. Sugammadeksin sağlıklı gönüllülere uygulanması, kompleks halindeki roküronyumun artan renal eliminasyonu ile sonuçlanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sugammadeks 1-16 mg/kg doz aralığında, IV bolus dozunda uygulandığında lineer kinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği ve yaş:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla normal böbrek fonksiyonuna sahip hastaları karşılaştıran bir farmakokinetik çalışmada, plazmadaki sugammadeks düzeyleri doz uygulamasından sonra en azından ilk saat boyunca benzer olmuştur ve ardından, kontrol grubunda düzeyler daha hızlı azalmıştır. Sugammadekse toplam maruziyet süresi uzamıştır ve şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda 17 kat daha yüksek bir maruziyete yol açmıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozdan sonra en az 48 saat süreyle sugammadeksin düşük konsantrasyonları saptanabilir.

Orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların böbrek fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırıldığı ikinci bir çalışmada, sugammadeks klerensi böbrek fonksiyonu azaldıkça giderek azalmış ve yarı ömür (t) giderek uzamıştır. Orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda maruz kalım sırasıyla 2 kat ve 5 kat daha yüksek bulunmuştur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozdan sonraki 7. günden sonra sugammadeks konsantrasyonları saptanamaz hale gelmiştir.

Tablo 8: Kompartmanlı modellemeye (üç kompartmanlı) dayanarak sugammadeksin öngörülen farmakokinetik parametreleri yaş grubuna ve böbrek fonksiyonuna göre aşağıda gösterilmektedir:

Seçilmiş hasta özellikleri				Öngörülen ortalama FK parametreleri (CV %)
Demografik özellikler Yaş Vücut ağırlığı	Böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi, mL/dak)			Klerens, (mL/dak)	Kararlı durumda dağılım hacmi, litre (L)	Eliminasyon yarı ömrü (saat)
Yetişkin	Normal		100	84 (24)	13	2 (22)
40 yaş	Bozulmuş	Hafif	50	47 (25)	14	4 (22)
75 kg		Orta	30	28 (24)	14	7 (23)
		Şiddetli	10	8 (25)	15	24 (25)
Yaşlı	Normal		80	70 (25)	13	3 (21)
75 yaş	Bozulmuş	Hafif	50	46 (25)	14	4 (23)
75 kg		Orta	30	28 (25)	14	7 (23)
		Şiddetli	10	8 (25)	15	24 (24)
Adolesan	Normal		95	72 (25)	10	2 (21)
15 yaş	Bozulmuş	Hafif	48	40 (24)	11	4 (23)
56 kg		Orta	29	24 (24)	11	6 (24)
		Şiddetli	10	7 (25)	11	12 (25)
Orta çocukluk	Normal		60	40 (24)	5	2 (22)
9 yaş	Bozulmuş	Hafif	30	21 (24)	6	4 (22)
29 kg		Orta	18	12 (25)	6	7 (24)
		Şiddetli	6	3 (26)	6	25 (25)
Erken çocukluk	Normal		39	24 (25)	3	2 (22)
4 yaş 16 kg	Bozulmuş	Hafif Orta Şiddetli	19 12 4	11 (25) 6 (25) 2 (25)	3 3 3	4 (23) 7 (24) 28 (26)

Cinsiyet:

Cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Irk:

Japon ve beyaz ırktan sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, farmakokinetik parametrelerde klinik açıdan önemli farklılıklar gözlenmemiştir. Sınırlı veriler siyah ya da Afrika kökenli Amerikalılarda farmakokinetik parametrelerde farklılıklara işaret etmemektedir.

Vücut Ağırlığı:

Yetişkin ve yaşlı hastaların popülasyon farmakokinetik analizi, klerens ve dağılım hacmi ile vücut ağırlığı arasında klinik açıdan önemli bir ilişki ortaya koymamıştır.

Obezite:

Morbid obez hastalarda yapılan bir klinik çalışmada, sugammadeks 2 mg/kg ve 4 mg/kg olarak gerçek vücut ağırlığına (n = 76) veya ideal vücut ağırlığına (n = 74) göre dozlanmıştır. Gerçek vücut ağırlığı veya ideal vücut ağırlığına göre uygulamanın ardından sugammadeks maruziyeti doza bağlı, doğrusal artış göstermiştir. Morbid obez hastalar ve genel popülasyon arasında farmakokinetik parametrelerde klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite potansiyeli ve üreme toksisitesi, lokal tolerans ya da kan ile geçimliliği içeren geleneksel çalışmalara dayanılarak insanlara yönelik özel bir tehlikenin olmadığını ortaya koymuştur.

Klinik öncesi türlerde sugammadeks hızla vücuttan uzaklaştırılır ancak genç sıçanların kemiklerinde ve dişlerinde rezidüel sugammadeks gözlenmiştir. Genç yetişkin ve olgun sıçanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar sugammadeksin diş rengini veya kemik kalitesini, kemik yapısını veya kemik metabolizmasını olumsuz etkilemediğini göstermektedir. Sugammadeks kırık onarımı ve kemiğin yeniden modellenmesi üzerinde hiçbir etki göstermez.