5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: R03BA02

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar (inhalantlar)

Budesonid, güçlü lokal anti-inflamatuvar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir.

Topikal anti-inflamatuvar etki

Glukokortikosteroidlerin astım tedavisindeki etki mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır. Enflamatuvar mediyatörlerin salıverilmesi ve sitokinlerce yönlendirilen immün yanıtın inhibisyonu gibi antiinflamatuvar etkiler muhtemelen önemlidir.

Astımlı hastalarda, benzer sistemik biyoyararlanım elde etmek üzere hesaplanmış dozlarda inhalasyon ve oral yoldan kullanılan budesonidin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, plaseboya göre inhalasyon yoluyla kullanılan budesonidin istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde etkili olduğu, oral yoldan kullanılan budesonid ve plasebo arasında ise anlamlı bir farkın olmadığı görülmüştür. Alışılmış dozlarda inhalasyon yoluyla kullanılan budesonidin terapötik etkisi, büyük oranda solunum yolları üzerindeki doğrudan etkisi ile açıklanabilir.

Dört haftalık bir provokatif budesonid ile ön tedavi çalışmasında hem erken hem de geç astmatik reaksiyonlarda bronşial konstrüksiyonun azaldığı gösterilmiştir.

Etkinin başlaması

Oral olarak uygulanan, kuru toz inhaler ile dağıtılan tek bir doz budesonidden sonra birkaç saat içinde akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağlanır. Kuru toz inhalar ile dağıtılan, oral olarak inhale edilen budesonidin terapötik kullanımından sonra maksimum yararın elde edilmesi 4 haftaya dek olabilirken akciğer fonksiyonunda iyileşmenin tedavi başlangıcından sonra 2 gün içinde görüldüğü gösterilmiştir.

Solunum yolu reaktivitesi

Budesonidin aşırı duyarlılığı olan hastalarda solunum yolunun histamin ve metakoline karşı reaktivitesini azalttığı da gösterilmiştir.

Astımın alevlenmesi

Günde bir veya iki kez uygulanan inhale budesonidin hem çocuk hem de erişkinlerde astımın alevlenmesini etkili olarak önlediği gösterilmiştir.

Egzersizle ortaya çıkan astım

İnhalasyon yoluyla günde bir veya iki kez uygulanan budesonid tedavisi, egzersizle ortaya çıkan bronkokonstrüksiyonun önlenmesinde etkili olmuştur.

Büyüme

Kısa süreli çalışmalarda, büyümede genellikle tedavinin ilk yılında ortaya çıkan küçük ve genellikle geçici bir azalma gözlenmiştir. Uzun süreli gözlemsel çalışmalar, inhale kortikosteroidlerle tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde ortalama olarak yetişkin hedef boyuna ulaşıldığını göstermiştir. Ancak, en düşük etkili doza titrasyon yapılmadan 6 yıla kadar kuru toz inhaler ile yüksek dozda (günde 400 mikrogram) inhale budesonid alan bir çalışma çocuğunun, aynı süreyle plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla yetişkin boyunun ortalama 1,2 cm daha kısa olduğu tespit edilmiştir. En düşük etkili doza titrasyon ve çocuklarda büyümenin izlenmesi ile ilgili olarak Bölüm 4.4'e bakınız.

Plazma kortizol düzeyi üzerine etkisi

Sağlıklı gönüllülerde budesonid ile yürütülen çalışmalarda plazma ve idrar kortizolü üzerine doz ile orantılı bir etki göstermiştir. Önerilen dozlarda, budesonid testi ile gösterildiği üzere, adrenal fonksiyonu üzerine 10 mg prednizolondan belirgin olarak daha az etkiye yol açar.

Pediyatrik popülasyon Klinik-astım

Budesonidin etkililiği bir dizi çalışmada incelenmiştir ve budesonidin inatçı astımın proflaktik tedavisinde hem çocuklarda hem de yetişkinlerde günde bir veya iki kez verildiğinde etkili olduğu görülmüştür. Çalışmaları temsilen bazı örnekler aşağıda verilmiştir.

Klinik-krup

Krup hastalığı olan çocuklarda bir dizi çalışmada budesonid plasebo ile karşılaştırılmıştır. Kruplu çocukların tedavisinde budesonid kullanımı için incelenen temsili çalışma örnekleri aşağıda verilmiştir.

Hafif ila orta derece kruplu çocuklarda etkililik

Randomize, çift- kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, klinik krup teşhisi ile hastaneye kabul edilen 87 çocukta (yaşları 7 ay ila 9 yaş arasında olan) budesonid ile krup semptom skorlarında iyileşme veya hastanede kalış süresinde azalma tayini yapıldı. Budesonidin

başlangıç dozunu (2 mg) veya plaseboyu takiben her 12 saatte bir 1 mg budesonid veya plasebo verildi. Budesonid 12 ve 24 saatte krup skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağladı ve 2 saatte hastalarda başlangıç krup semptomu skoru 3'ün üzerinde idi. Hastanede kalış süresinde de %33'lük bir azalma vardı.

Orta ve ağır kruplu çocuklarda etkililik

Randomize, çift- kör, placebo kontrollü bir çalışmada, krup tedavisi için hastaneye kabul edilen 83 bebek ve çocukta (yaşları 6 ay ila 8 yaş olan) budesonid ve plasebo tedavinin etkililiği karşılaştırıldı. Hastalara maksimum 36 saat boyunca ya da hastaneden taburcu edilene dek her 12 saatte bir, budesonid 2 mg veya plasebo verildi. Toplam krup semptom skoru başlangıç dozundan sonra, 0, 2, 6, 12, 24, 36 ve 48. Saatte değerlendirildi. İki saatte hem budesonid hem de plasebo grupları krup semptomlarında benzer iyileşme gösterdi, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Altı saatte, budesonid grubu plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağladı ve plaseboya karşı bu iyileşme 12 ve 24. saatteki ile benzerdi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Yetişkinlerde budenosidin jet nebulizer ile uygulanmasını takiben sistemik yararlanım nominal dozun yaklaşık %15'i ve hastaya ulaşan dozun %40 ile %70'i arasındadır. Sistemik yararlanımdaki ilacın küçük bir kısmı yutulan ilaçtan ileri gelmektedir.

2 mg'lık tek dozun nebülizer ile verilmeye başlanmasından sonraki 10 ila 30 dakika içerisinde maksimum plazma konsantrasyonu olan yaklaşık 4 nmol/litre'ye ulaşılır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg'dır. Plazma proteinlerine ortalama % 85-90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Budesonid, karaciğerde yüksek oranda (a‰ˆ %90) ilk geçiş metabolizmasına uğrayarak glukokortikosteroid aktivitesi düşük metabolitlerine dönüşür. En önemli metabolitleri olan 6β- hidroksibudesonid ve 16α-hidroksiprednizolonun glukokortikosteroid aktivitesi, budesonidin aktivitesinin %1'inden azdır. Budesonid metabolizması temel olarak sitokrom p450'nin alt sınıfı olan CYP3A4 aracılığıyla olur.

Eliminasyon:

Budesonidin metabolitleri, aynen ya da konjuge edilerek, böbrekler aracılığıyla atılır. İdrarda değişime uğramamış halde budesonid yoktur. Budesonidin sistemik klerensi yüksektir (dakikada yaklaşık 1.2 L) ve sağlıklı yetişkinlerde intravenöz yoldan uygulandığında plazma yarılanma süresi ortalama 2-3 saattir.

Doğrusallık:

Klinikte kullanılan doz sınırları içinde, budesonidin kinetiği doz ile doğru orantılıdır. Bir çalışmada günde iki kez alınan 100 mg ketokonazol, eşzamanlı olarak uygulanan oral budesonidin (10 mg'lık tek doz) plazma seviyelerini ortalama 7.8 kat arttırmıştır. Bu etkileşim bilgisi inhale budesonid için yoktur ama plazma düzeylerinde dikkate değer artışlar beklenebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarındaki azalma kortikosteroidlerin eliminasyonunu etkileyebilir. Bununla birlikte, intravenöz yoldan uygulanan budesonidin plazma klerensi, sirozlu hastalarda ve sağlıklı kişilerde benzerdir. Karaciğer fonksiyonlarının azaldığı durumlarda, ilk geçiş metabolizmasındaki azalma nedeniyle, oral yoldan alınan budesonidin sistemik yararlanımı artar. İnhalasyon yoluyla alınan budesonid için herhangi bir veri bulunmadığından, bunun BUDECORT STERİ-NEB® ile tedavi için klinik anlamı bilinmemektedir; ancak plazma düzeylerinin yükselmesi ve dolayısıyla sistemik advers etkiler açısından riskin artması beklenebilir.

Çocuklar:

4-6 yaş arası astımlı hastalarda, jet nebulizer (Pari Master kompresörlü Pari LC Jet Plus) ile inhalasyonu takiben nebülizör ile uygulanan budesonidin sistemik yararlanımı nominal dozun

%6'sı ve hastaya ulaşan dozun yaklaşık %26'sı olmaktadır. Çocuklardaki sistemik yararlanım sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık yarısıdır. 4-6 yaş astımlı çocuklarda nebülizasyonun başlamasından 20 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonu oluşur ve değeri 1 mg doz için yaklaşık 2.4 nmol/L'dir.

Budesonidin 4-6 yaş astımlı çocuklardaki sistemik klirensi 0.5 L/dak.dır. Klirens kg vücut ağırlığı başına yetişkinlerde olduğundan %50 fazladır. İnhalasyon sonrasında budesonidin terminal yarılanma ömrü astımlı çocuklarda yaklaşık 2.3 saattir. Bu sağlıklı yetişkinlerle neredeyse aynıdır.

4-6 yaş çocuklarda nebülizasyonla tek doz 1 mg budesonid uygulaması (C ve AUC), sağlıklı yetişkinlerde aynı nebülize sistem ile aynı doz verildiğindeki durum ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Budesonidin akut toksisitesi düşüktür ve incelenen referans glukokortikosteroidlerle (beklometazon dipropiyonat, fluoksinolon asetonid) aynı büyüklükte ve tiptedir.

Subakut ve kronik toksisite çalışmalarının sonuçları, örn.vücut ağırlığındaki artışın azalması ve lenfoid dokular ile adrenal korteks atrofisi gibi budesonidin sistemik etkilerinin, diğer glukokortikosteroidlerin uygulanmasında gözlenenlerden daha hafif ya da benzer düzeyde olduğunu göstermektedir.

Yapılan bir karsinojenik etki araştırmasında erkek sıçanlarda gözlenen beyin glioma insidans artışı, tekrarlanan çalışmada doğrulanamamıştır. Tekrarlanan bu çalışmada, glioma insidansı, aktif tedavi (budesonid, prednizolon, triamsinolon asetonid) gruplarında ve kontrol gruplarında aynı bulunmuştur.

İlk karsinojenite çalışmasında erkek sıçanlarda gözlenen karaciğer değişiklikleri (primer hepatoselüler tümörler) yinelenen iki çalışmanın birinde de, budesonid yanında referans glukokortikosteroidlerin uygulandığı gruplarda da görülmüştür. Bu etkilerin bir reseptör etkisine bağlı olması ve bir sınıf etkisini göstermesi kuvvetle muhtemeldir.

Mevcut klinik deneyimlere göre, budesonid ya da diğer glukokortikosteroidlerin insanlarda beyin gliomalarını ya da primer hepatoselüler tümörleri uyardığına dair hiçbir işaret yoktur.

Üreme ile ilgili hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda, budesonid gibi kortikosteroidlerin malformasyonları (yarık damak, iskelet malformasyonları) indüklediğini gösterilmiştir. Bununla birlikte, önerilen dozlarda hayvanlara ait bu deneysel bulgular insanlar için anlamlı görünmemektedir.

Hayvan çalışmaları ile ayrıca, teratojenik doz aralığının altındaki maruziyetlerde aşırı prenatal glukokortikosteroidlerin rahim içi büyüme geriliği, erişkinlerde kardiyovasküler hastalık ve glukokortikosteroid reseptör yoğunluğunda, nörotransmitter döngüsünde ve davranışında kalıcı değişiklik riskini artırdığı saptanmıştır.