5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer Antidepresanlar

ATC kodu: N06AX12

Etki mekanizması:

Bupropionun gerçek etki mekanizması diğer antidepresan ilaçlarda olduğu gibi, tam olarak bilinmemektedir. Ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalarla olduğu düşünülmektedir.

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri-alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri-alınımı üzerinde minimal etkiye sahiptir ve monoamin oksidazı inhibe etmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Bupropiyon hidroklorür, suda, etanol ve metanolde kolaylıkla çözünen, kristalize, beyaz renkli bir

tozdur. Acı bir tadı vardır ve oral mukozada lokal anestezi hissi oluşturur.

Bupropion rasemik bir karışımdır. Her bir enantiomerin farmakolojik etkisi ve farmakokinetiği ayrıntılı olarak çalışılmamıştır.

Emilim:

Modifiye salımlı bupropiyon tabletlerin sağlıklı gönüllülere tek doz verilmesini takiben plazmadaki en yüksek bupropiyon konsantrasyonlarına, yaklaşık aç karnına alındığında 5 saatte; tok karna alındığında 12 saatte ulaşılmıştır.

Besinlerle birlikte alınması, modifiye salımlı bupropiyon tabletlerin emilimini, maksimum plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde etkilemez. Ancak, yiyecek varlığında ortalama sistemik maruziyet %25 oranında artmaktadır. Bu farkın klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmektedir.

Dağılım:

İn vitro çalışmalar bupropiyonun, 200 mcg/mL'e kadar olan konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 84 oranında bağlandığını göstermiştir. Hidroksibupropiyon metabolitinin proteine bağlanma oranı bupropiyona benzer olmakla birlikte, treohidrobupropiyon metabolitinin bağlanma oranı bupropiyon değerinin yaklaşık yarısıdır.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanlarda ileri düzeyde metabolize edilir. Plazmada, hidroksibupropiyon ve aminoalkol izomerler olan treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon olmak üzere, karbonil

grubunun indirgenmesi ile oluşan farmakolojik aktiviteye sahip 3 metabolit vardır. In vitro bulgular bupropiyonun başlıca aktif metaboliti olan hidroksibupropiyona öncelikle CYP2B6 izoenzimi tarafından dönüştürüldüğünü, oysa sitokrom P450 izoenzimlerinin treohidrobupropiyon oluşumunda etkili olmadığını göstermiştir. Bupropiyon yan zincirinin oksidasyonu, daha sonra majör üriner metabolit olarak atılan meta-klorobenzoik asidin bir glisin konjügatının oluşumuna neden olmaktadır. Bupropiyona kıyasla metabolitlerin potensi ve toksisitesi tamamen karakterize edilememiştir. Ancak fareler üzerinde yapılan bir antidepresan tarama çalışmasında hidroksibupropiyon potensinin bupropiyon değerinin yarısı olduğu ancak treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun bupropiyondan 5 kat daha düşük potense sahip olduğu gösterilmiştir. Plazma konsantrasyonlarının bupropiyon kadar veya daha da yüksek olması nedeniyle bu metabolitler, klinik önem taşıyor olabilir.

Bupropiyon geniş kapsamlı olarak metabolize edildiğinden, özellikle sitokrom CYP2B6 izoenzimi ile metabolize olan maddelerle ilaç-ilaç etkileşimlerine yönelik bir potensiyel mevcuttur. Bupropiyonun sitokrom CYP2D6 tarafından metabolize edilmemesine karşın, bu izoenzim tarafından metabolize edilen ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç-ilaç etkileşimleri potansiyeli mevcuttur.

İnsanlarda, hidroksibupropiyonun en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşması BUPRAPAN uygulandıktan yaklaşık 7 saat sonra gerçekleşmektedir. BUPRAPAN uygulamasını takiben hidroksibupropiyonun en yüksek plazma konsantrasyonları ana ilacın kararlı durumdaki en yüksek seviyesinden 7 kat yüksektir. Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 20 (± 5) saattir, kararlı düzeylerdeki EAA değeri ise bupropiyonun yaklaşık 13 katıdır. Eritrohidrobupropiyon ve treohidrobupropiyon metabolitleri için plazmada doruk konsantrayonlara erişilene kadar geçen süreler, hidrobupropiyon metaboliti ile benzerdir. Bununla birlikte eliminasyon yarı ömür süreleri daha uzundur (sırasıyla yaklaşık 33 (± 10) ve 37 (± 13)) ve kararlı düzey EAA değerleri sırası ile bupropiyonun 1,4 ve 7 katıdır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg C-bupropiyon verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87'si idrarda, % 10'u feçeste belirmiştir. Bupropiyon dozunun yalnızca % 0,5'inin değişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur. Bupropiyonun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde 150-300 mg arasında değişen dozlarda düzenli olarak kullanılan bupropiyon ve metabolitleri, lineer kinetiğe sahiptir.

Hastalarda karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda bupropiyon farmakokinetiğine ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. Normal denekler ile son dönem böbrek yetmezliği olan denekler için çalışmalar arasında yapılan bir karşılaştırmada, iki grupta ana ilacın Cmaks ve EAA değerlerinin benzer olduğu gözlenmekle

birlikte, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon metabolitlerine ait EAA değerinde sırasıyla 2,3 ve 2,8 katlık bir artış mevcuttur. Bupropiyonun majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğunun bupropiyon farmakokinetiği üzerindeki etkisi, biri alkolik karaciğer hastalığı, diğeri hafif-orta şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda olmak üzere 2 tek-doz çalışmasında karakterize edilmiştir. İlk çalışma hidroksibupropion yarı ömrünün 8 sağlıklı gönüllüye kıyasla alkolik karaciğer hastalığı bulunan sekiz kişide anlamlı ölçüde daha uzun olduğunu göstermiştir (21 ± 5 saate kıyasla 32 ± 14 saat). İstatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte bupropiyon ve hidroksibupropiyon için EAA değerleri alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha değişken olup daha yüksek olma eğilimi göstermiştir ( %53 ila %57). İki hasta grubu arasında, bupropiyon ve diğer metabolitlerin yarı ömür süresindeki farklar minimum düzeydedir.

İkinci çalışma, sekiz sağlıklı gönüllüye kıyasla hafif ila orta şiddette karaciğer sirozu bulunan dokuz hastada bupropion ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığını göstermiştir. Ancak, hafif ila orta şiddette karaciğer sirozu bulunan hastalarda bupropion (EAA, Cve T) ve aktif metabolitleri (t) için bazı parametrelerde daha yüksek değişkenlik gözlenmiştir. Ayrıca sağlıklı gönüllülerdeki değerlere kıyasla şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda bupropiyonun Cve EAA değerlerinin, belirgin şekilde daha yüksek olduğu gözlenmiş (ortalama farklar, sırasıyla % 70 ve 3 kat) ve hastadan hastaya daha değişken bulunmuş, ortalama yarı-ömrünün daha uzun olduğu görülmüştür. (şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda 29 saat, sağlıklı deneklerde 19 saat). Hidroksibupropiyon metaboliti için Cdeğeri yine sağlıklı gönüllülere kıyasla ortalama yaklaşık % 69 daha düşüktür. Birleşik amino-alkol izomerleri treo- ve eritrohidrobupropiyon metabolitleri için Cdeğeri yaklaşık % 31 daha düşüktür. Ortalama EAA değeri hidroksibupropiyon için 1,5 kat treo- ve eritrohidrobupropiyon için ise 2,5 kat artmıştır. Medyan Tdeğeri hidroksibupropiyon için 19 saat, treo- ve eritrohidrobupropiyon için ise 31 saat sonra gözlenmiştir. Hidroksibupropiyon ve treo- ve eritrohidrobupropiyon için ortalama yarı ömür süreleri sırasıyla 5 ve 2 kat artmıştır.

Sol Kalp Yetmezliği:

Sol kalp yetmezliği olan ve kronik dozlama yapılan 14 hastada (kronik kalp yetmezliği hikayesi olan veya büyümüş kalp veya X-Ray) bupropion ve metabolitlerinin farmakokinetiğinde, sağlıklı gönüllülerdekine göre bir fark görümemiştir.

Yaşlılar:

Yaşın, bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi tam olarak karakterize edilmemiştir. Bununla birlikte, günde 3 defa 300 a€“ 750 mg/gün olacak şekilde hastalara uygulanan depresyon etkinlik çalışmalarında bupropiyonun kararlı düzey konsantrasyonlarının araştırılması, yaş ile (18- 83 yaş arası) bupropiyon plazma konsantrasyonları arasında herhangi bir ilişki göstermemiştir. Bir tek-doz çalışması bupropiyonun ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin ileri yaştaki hastalarda, genç erişkinlere kıyasla farklı olmadığını göstermiştir. Bu veriler yaşın bupropion konsantrasyonu üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermektedir, ancak tek ve tekrarlı dozlarla yapılan bir başka farmakokinetik çalışma, yaşlılarda bupropion ve metabolitlerinin birikim riskinin daha yüksek olduğunu düşündürmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet

12 sağlıklı erkek ve 12 sağlıklı kadın gönüllü içeren tek dozluk bir çalışma, bupropiyonun farmakokinetik parametrelerinde cinsiyete bağlı farklılıklar olmadığını ortaya koymuştur. Buna ek olarak, 90 sağlıklı erkek ve 90 sağlıklı kadın gönüllüden alınan bupropion farmakokinetik verilerin toplanmış analizi, bupropiyonun tepe plazma konsantrasyonlarında cinsiyete bağlı farklılıklar olmadığını ortaya koymuştur. Erkek gönüllülerde, kadın gönüllülere göre ortalama sistemik maruz kalma (EAA) yaklaşık % 13 daha yüksekti.

Sigara İçenler

Sigara içiminin bupropion hidroklorür farmakokinetiği üzerine olan etkileri 34 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde incelendi; 17'si kronik sigara içiciydi ve 17'si sigara içmemekteydi. Tek bir 150 mg'lık bupropiyonun oral uygulanmasının ardından, bupropiyonun veya aktif metabolitlerinin Cmax, yarılanma ömrü, Tmaks, EAA veya klirensinde, sigara içiciler ile içilen olmayan kişiler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon; sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar, köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı dahil, dozla ilişkili semptomlara neden olmuştur. Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda birbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlardaki çalışmalarda göze çarpan karaciğer değişiklikleri, bir karaciğer enzim indüktörünün etkilerini yansıtmaktadır. İnsanlarda ise önerilen dozlarda kullanılan bupropiyonun, kendi metabolizmasının indüksiyonuna neden olmaması; laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin, bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığı izlenimini vermektedir.

Sıçanlarda mg/m2 olarak maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 7 katına kadar dozlarda fertilitenin zarar gördüğüne dair bir kanıt yoktur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda mg/m2 olarak maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 11 katına ve 7 katına kadar dozlarda teratojenisiteye dair bir kanıt yoktur (Kararlı durumda EAA değerleri baz alındığında sıçan çalışmalarından birinde yüksek dozda maruziyet, 300 mg/kg/gün, insanlardakinin 1.7 katıdır). Tavşanlarda, maksimum insan dozuna eşdeğer veya daha yüksek dozlarda iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişiklikler veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiş ve anne için toksik dozlarda fetal ağırlık azalmıştır. Çiftleşme öncesi ve gebelik ve laktasyon süresince bupropiyon uygulanan sıçanların yavrularında, maksimum önerilen insan dozunun mg/m2 bazında yaklaşık 7 katına kadar dozlarda herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Genotoksisite verileri bupropiyonun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahip olduğunu,

memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden insanlarda genotoksik etki

potansiyelinden kaygı duymak gereksizdir. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar bu türlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doğrulamaktadır.