5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Topikal Antifungaller ATC Kodu: D01AE23

Butenafin HCl bir benzilamin türevidir ve etki şekli allilamin sınıfı antifungal ilaçlara benzer. Butenafin HCl'in, skualenin epoksidasyonunu inhibe ederek ve böylece fungal hücre zarlarında temel bir bileşen olan ergosterolün biyosentezini bloke ederek etki ettiği varsayılmaktadır. Benzilamin türevleri, allilaminler gibi, ergosterol biyosentez yolunun azol sınıfı antifungal ilaçlara göre daha erken adımlarında rol oynamaktadır. İlacın konsantrasyonuna ve test edilen mantar türlerine göre butenafin HCl in vitro olarak fungisidal veya fungistatik olabilir. Ancak bu in vitro verilerin klinik anlamı bilinmemektedir.

Butenafin hidroklorürün aşağıdaki mikroorganizmaların pek çok suşuna karşı hem in vitro olarak hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir.

Epidermophyton floccosum Trichophyton rubrum Malassezia furfur Trichophyton tonsurans Trichophyton mentagrophytes

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı deneklerde 14 gün boyunca yapılan bir çalışmada 6 gram BUTEGAL, 7 denekte dorsal deriye (3.000 cm) günde bir kere ve 20 gram krem diğer 12 denekte kollar, gövde ve kasık bölgelerine (10.000 cm) günde bir kere uygulanmıştır. Topikal uygulamaların 14. gününün ardından, 6 gram dozun ortalama pik plazma butenafin HCl konsantrasyonu, Cmaks'ı 1,4 ± 0,8 ng/mL olmuştur; pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre, Tmaks 15 ± 8 saattir; plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki ortalama alan EAA23,9 ± 11,3 ng-saat/mL olarak bulunmuştur. 20 gram doz grubu için, ortalama Cmaks 5 ± 2 ng/mL olup ortalama Tmaks 6

± 6 saattir ve ortalama EAA87,8 ± 45,3 ng-saat/mL olarak bulunmuştur. Plazma butenafin HCl konsantrasyonlarında bifazik bir azalma gözlemlenmiştir ve yarılanma ömürleri sırasıyla 35 saat ve > 150 saat olarak hesaplanmıştır.

Son dozun uygulanmasından sonraki 72. saatte, ortalama plazma konsantrasyonları 6 gram doz grubu için 0,3 ± 0,2 ng/mL ve 20 gram doz grubu için 1,1 ± 0,9 ng/mL seviyesine düşmüştür. Son dozun uygulanmasından 7 gün sonra plazmada butenafin HCl seviyeleri düşük seviyelerde kalmıştır (ortalama: 6-gram doz grubu için 0,1 ± 0,2 ng/mL ve 20 gram doz grubu için 0,7 ± 0,5 ng/mL).

Tinea pedis'i olan 11 hastada, butenafin HCl krem % 1 hastalar tarafından etkilenen bölgeye ve yakın çevresindeki deri bölgesine 4 hafta boyunca günde bir kere uygulanmıştır. Tedaviden sonraki 1, 2 ve 4 haftada, dozlama sonrası 10 ve 20 saat arasında tek kan örneği toplanmıştır. Plazma butenafin HCl konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 0,3 ng/mL arasında değişmiştir.

doz: 1,3 ± 0,2 g). Son dozdan sonraki 0,5 ve 65 saat arasında tek kan örneği toplanmıştır. Plazma butenafin HCl konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 2,52 ng/mL arasında değişmiştir (ortalama

± SD: 0,91 ± 0,15 ng/mL). Tedavi kesildikten dört hafta sonra plazma butenafin HCl konsantrasyonu saptanamaz seviyeler ila 0,28 ng/mL arasında değişmiştir.

Dağılım:

Deriden sistemik dolaşıma emilen toplam butenafin HCl miktarı (veya doz yüzdesi) ölçülememiştir.

Biyotransformasyon:

İdrardaki primer metabolitin, terminal t-bütil yan zincirde hidroksilasyon yoluyla oluştuğu belirlenmiştir.

Eliminasyon:

İdrardaki primer metabolitin, terminal t-bütil yan zincirde hidroksilasyon yoluyla oluştuğu belirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Aşağıdaki veri sunumlarında, tinea (pityriasis) versicolor'u olan hastalar incelenmiştir. a€œNegatif Mikolojia€ terimi deri döküntülerinden hazırlanan KOH preparatlarında hifaların olmaması, yani hiçbir fungal formun görülmemesi veya sadece maya hücrelerinin (blastosporlar) varlığı olarak tanımlanmıştır. a€œEtkili Tedavia€ terimi Negatif Mikoloji artı 8. haftada eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı için (sıfır ila üç arasındaki ölçekte) total bulgular ve semptomlar skorunun 1'e eş veya daha az olması olarak tanımlanmıştır. a€œTam Küra€ terimi Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı için bulgu/semptom skorunun sıfır olması olarak tanımlanmıştır.

İki ayrı çalışma, tinea (pityriasis) versicolor tedavisinde 2 hafta boyunca günde bir kere uygulanan

% 1 butenafin hidroklorür içeren krem ile vehikülü karşılaştırmıştır. Hastalar 2 hafta boyunca tedavi edilmiş ve tedavi sonrasındaki 2 (Hafta 4) ve 6. (Hafta 8) haftalarda değerlendirilmiştir. Pozitif başlangıç KOH olan ve ilaç dağıtılan tüm denekler aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi a€œtedavi niyetlia€ analize dahil edilmişlerdir. Çalışma 31'de Etkili Tedavi için istatistiksel bir anlama (% 1 butenafin hidroklorür içeren krem ve vehikül) erişilmiştir ancak tedavi sonrası 6. haftada Tam Kür için istatistiksel anlama erişilmemiştir. Çalışma 32'de marjinal istatistiksel anlam (p = 0,051) (% 1 butenafin hidroklorür içeren krem ve vehikül) Etkili Tedavi için erişilmiştir ancak tedavi sonrası 6. haftada Tam Kür için istatistiksel anlama erişilmemiştir. Bu iki kontrollü çalışmanın verileri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Hasta Yanıt Kategorisi	Hafta@	Çalışma 31		Çalışma 32
		Butenafin	Vehikül	Butenafin	Vehikül
Tam Kür*	2	41/87 (%47)	11/40 (%28)	29/85 (%34)	12/41 (%29)
	4	43/86 (%50)	15/42 (%36)	36/83 (%43)	13/41 (%32)
	8	44/87 (%51)	15/42 (%36)	30/86 (%35)	10/43 (%23)
Etkili Tedavi**	2	56/87 (%64)	16/40 (%40)	46/85 (%54)	16/41 (%39)
	4	50/86 (%58)	19/42 (%45)	45/83 (%54)	16/41 (%39)
	8	48/87 (%55)	15/42 (%36)	37/86 (%43)	11/43 (%26)
	2	57/87 (%66)	20/40 (%50)	57/85 (%67)	21/41 (%51)

Pivotal klinik çalışmalarda yanıt verenlerin oranı (%) (randomize edilen tüm hastalar)

Pivotal klinik çalışmalarda yanıt verenlerin oranı (%) (randomize edilen tüm hastalar)

Hasta Yanıt Kategorisi	Hafta@	Çalışma 31		Çalışma 32
		Butenafin	Vehikül	Butenafin	Vehikül
	8	48/87 (%55)	15/42 (%36)	43/86 (%50)	12/43 (%28)

@ Hafta 2 (tedavi sonu), Hafta 4 (tedavi sonrası 2.hafta), ve Hafta 8 (tedavi sonrası 6.hafta)

*Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı yokluğu

**Negatif Mikoloji artı eritem, pul pul dökülme ve kaşıntı olmaması veya minimal derecede olması

***deri döküntüsünden hazırlanan KOH preparatında hifaların olmaması, yani hiçbir fungal formun görülmemesi veya sadece maya hücrelerinin (blastosporlar) varlığı

Tinea (pityriasis) versicolor, Malassezia furfur (eski ismi Pityrosporum orbiculare) kaynaklı, tüysüz derideki yüzeysel, kronik olarak tekrarlayıcı bir enfeksiyondur. Komensal organizma normal deri florasının bir parçasıdır. Hassas bireylerde hastalık gövdede hiperpigmente veya hipopigmente yamalara yol açabilir ve bunlar boyna, kollara ve uyluğun üst taraflarına yayılabilir.

Enfeksiyonun tedavisi, etkilenen bölgelerin pigmentlerinin hemen düzelmesini sağlamayabilir. Başarılı tedavinin ardından pigmentlerin normalleşmesi değişebilmekte ve bireyin cilt tipine ve tesadüfi güneş maruziyetlerine göre bu süre ayları bulabilmektedir. Enfeksiyonun rekürrens oranı değişebilmektedir.