5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Belladon alkaloidleri (yarı sentetik, kuvaterner amonyum bileşikleri)

ATC kodu: A03BB01 skopolamin-n-butil bromür

Skopolamin-n-butil bromür, bitkilerde doğal olarak bulunan skopolaminin yarı sentetik bir türevidir. Bir kuaterner amonyum bileşiği olan Skopolamin-n-butil bromür, merkezi sinir sistemine geçmez. Bununla beraber, hem gangliyonik iletimin inhibisyonu hem de düz kas hücrelerindeki muskarinik reseptörlerin inhibisyonuna bağlı olarak periferik antikolinerjik etkileri bulunmaktadır.

Oral veya rektal yoldan uygulanan Skopolamin-n-butil bromür, gastrointestinal, safra ve üriner

sistem kanallarındaki düz kaslar üzerinde spazmolitik etki gösterir.

İlacın spazmodik abdominal ağrıda klinik olarak kanıtlanmış etkililiği, gastrointestinal kanalda kas tabakasındaki nikotinik ve muskarinik asetilkolin reseptörleri üzerindeki spesifik lokal etkisine bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Kuaterner nitrojen atomuna bağlı olarak Skopolamin-N-butil bromür, oral ve rektal uygulamayı takiben yalnızca sınırlı bir oranda emilir. 100 mg skopolamin-N-butilbromürün medyan mutlak biyoyararlanımı (örneğin film kaplı tablet, suppozituvar veya damla olarak uygulanan) % 1'den daha düşüktür. Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgular, oral ve rektal yoldan uygulanan skopolamin-N-butilbromürün etkilerinin spesifik lokal etki olduğu bilinmektedir.

Dağılım:

Skopolamin-N-butilbromürün muskarinik ve nikotinik asetilkolin resptörlerine yüksek afinititesi bulunmaktadır ve parenteral uygulamayı takiben, ağırlıklı olarak abdominal ve pelvik organların düz kas hücrelerinde ve intramural gangliyonlarında dağılır. Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık %4,4'dür. Skopolamin-N-butilbromürün, insan plasentası kültürlenmiş epitel hücrelerindeki kolin taşıyıcı sistem ile zayıf bir etkileşimi vardır (Ki = 0,63mM/L).

Skopolamin-N-butil bromür kan-beyin bariyerini geçemez ve plazma proteinlerine

Biyotransformasyon:

Oral olarak uygulanan 100 ve 400 mg'lık tekli dozları takiben, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 6,2 ila 10,6 saat arasındadır. Skopolamin-N-butilbromür için ana metabolik yolak ester bağının hidrolitik parçalanmasıdır.

Eliminasyon:

Oral olarak uygulanan Skopolamin-N-butilbromürün feçes ve idrarla atılır. Oral uygulamayı takiben feçeste yaklaşık %90 radyoaktivite tespit edilmiştir; idrarda bulunan radyoaktivite uygulama yoluna bağlı olarak değişir ama %5'i geçmez. Oral olarak uygulanan 100-400 mg dozlardan sonra ortalama klerens değerleri 881 ila 1420 L/dk arasında değişirken, bu dozlardan sonra dağılım hacmi 6,13 ve 11,3 x 10 L (düşük sistemik yararlanım olduğu varsayımı ile) aralığında olmuştur. İdrarla atılan metabolitlerin, muskarinik reseptörlere oldukça zayıf olarak bağlanmış şekilde bulunmaktadır ve bu nedenle muhtemelen ilacın etkisine katkıda bulunmamaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özellik göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut ve kronik toksisite

Akut ve kronik toksisite çalışmaları skopolamin-N-butilbromür'ün terapötik kullanımı ile ilişkili herhangi bir etki göstermemiştir. Köpeklerde 39 haftalık toksisite çalışmasında oral uygulamayı takiben NOAEL (No Observed Advers Effect Level- Hiçbir yan etki gözlenmeyen seviye) 30 mg/kg olmuştur.

Mutajenik ve tümörijenik potansiyel

Skopolamin-N-butil bromür, V-79 hücrelerinde bir gen mutasyonu in-vitro analizi veya insan lenfositlerinde bir kromozom sapması in-vitro testinde, Ames testinde hiçbir mutajenik veya klastojenik özellik göstermemiştir. İlaç sıçanda kemik iliği mikronükleus analizinde in-vivo olarak genotoksik bulunmamıştır.

Tümörojenik potansiyeli araştıran uzun dönemli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Bununla beraber, sıçanlarda 26 hafta boyunca 1000 mg/kg'lık dozlara kadar gerçekleştirilen iki kronik toksisite çalışmasında, tümörojenik potansiyele ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir.

Üreme toksisitesi

Skopolamin-N-butil bromür sıçanlarda ve farelerde gerçekleştirilen embriyotoksisite çalışmalarında herhangibirteratojeniketkigöstermemiştir. Sıçanlarda fertilite

bozulmamıştır. Skopolamin-N-butil bromür ile prenatal veya postnatal gelişim üzerine

herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.