BYRETU 250 mg tablet (120 tablet) Klinik Özellikler
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
[ 7 March 2023 ]
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
[ 7 March 2023 ]
BYRETU, prednizolon ile birlikte aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:
Hormonal tedaviye duyarlı ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar;
Bu tıbbi ürün uygun bir sağlık mesleği mensubu tarafından reçete edilmelidir.
BYRETU günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalı ve yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır (uygulama şekli bölümüne bakınız). BYRETU'nun yiyeceklerle birlikte alınması ilaca sistemik maruziyeti arttırır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).
Prednizolon dozu
BYRETU, metastatik hormona duyarlı prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.
BYRETU, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanılır.
Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoğu ile tıbbi kastrasyona devam edilmelidir.
Önerilen izlem
BYRETU ile tedaviye başlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hastalar kan basıncı, serum potasyumu ve sıvı retansiyonu açısından aylık olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı bir risk taşıyan hastalar tedavinin ilk 3 ayı boyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Daha önceden hipokalemisi olan ya da BYRETU tedavisi sırasında hipokalemi gelişen hastalarda, hastanın potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulması değerlendirilmelidir.
Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diğer mineralokortikoid dışı toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite gelişen hastalarda, tedavi durdurulmalı ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 ya da başlangıç düzeyine dönünceye kadar BYRETU tedavisine yeniden başlanmamalıdır.
BYRETU veya prednizolonun günlük dozunun alınmasının unutulması durumunda, tedaviye ertesi gün olağan günlük dozla devam edilmelidir.
BYRETU ağızdan alınır.
Tabletler günde bir kez aç karnına tek doz olarak alınmalıdır. BYRETU yemek yedikten en az iki saat sonra alınmalı ve BYRETU'yı aldıktan sonra en az bir saat boyunca yemek yenmemelidir. BYRETU tabletleri bütün olarak suyla yutulmalıdır.
BYRETU tedavisi sırasında hepatotoksisite gelişen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlamadan önceki başlangıç değerlerine döndükten sonra tedaviye azaltılmış dozla günde
500 mg (iki tablet) olarak başlanabilir. Tedaviye yeniden başlanan bu hastalarda serum transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayında iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltılmış 500 mg'lık günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmeli ve BYRETU ile yeniden tedavi uygulanmamalıdır.
Önceden hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.
Orta şiddette karaciğer yetmezliğinin (Child Pugh sınıf B), abirateron asetatın oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alınması sonrası abiraterona sistemik maruziyeti yaklaşık dört kat arttırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda doz ayarlaması öngörülemez. BYRETU kullanımı faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). BYRETU şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bu tür hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediği için BYRETU'nun çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı bulunmamaktadır.
Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
Abirateron asetata veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık varsa,
Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
BYRETU, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) mineralokortikoid düzeylerindeki artışa bağlı olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir. BYRETU ile birlikte kortikosteroid uygulanması, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgılanmasını baskılayarak bu advers etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde bir azalma sağlar. Kan basıncının yükselmesi, hipokalemi (örneğin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sıvı retansiyonu (örneğin kalp yetmezliği olan hastalar, ağır veya stabil olmayan anjina pektoris, yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve ağır böbrek yetmezliği) nedeniyle altta yatan tıbbi durumu risk altına girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
BYRETU kardiyovasküler hastalık öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301) ya da Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altında olan hastalar Faz 3 çalışmalara dahil edilmemiştir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diğer kardiyak aritmisi olan hastalar çalışma 3011 ve 302'den çıkarılmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50'nin altında olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan (çalışma 301'de) ya da NYHA Sınıf II'den IV'e kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Konjestif kalp yetmezliği açısından anlamlı risk taşıyan hastaların tedavi edilmesinden önce (örneğin, kalp yetmezliği, kontrol altına alınamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı gibi kalp olayları), kalp fonksiyonunun bir değerlendirmesinin yapılması düşünülmelidir (örneğin, ekokardiyogram). BYRETU ile tedaviden önce, kalp yetmezliği tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu mümkün olan en iyi düzeye çıkarılmalıdır. Hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altına alınmalıdır. Tedavi sırasında, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basıncı, serum potasyum, sıvı retansiyonu (kilo artışı, periferik ödem) ve diğer konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile ilişkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzaması gözlenmiştir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma olması durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre değerlendirilmeli, uygun tedavi başlatılmalı ve BYRETU tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Hepatotoksisite ve karaciğer yetmezliği
Kontrollü klinik çalışmalarda karaciğer enzimlerinde ilacın kesilmesine ya da doz değişikliğine neden olan belirgin artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). BYRETU ile tedaviye başlamadan
sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalıdır. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulguları görülür
görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın (NÜS) 5 katından fazla yükselen hastalarda BYRETU tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.
BYRETU ile yeniden tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri başlangıç değerlerine döndüğünde ve azaltılmış dozlarla başlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).
Tedavinin herhangi bir döneminde ağır hepatotoksisite gelişmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sınırın 20 katı kadar yükselmesi) BYRETU tedavisi kesilmeli ve bir daha başlatılmamalıdır.
Klinik çalışmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiştir; bu nedenle BYRETU'nun bu popülasyonda kullanımını destekleyen bir veri bulunmamaktadır.
Orta şiddette veya ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatın birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. BYRETU kullanımı, faydanın olası riskten açıkça ağır bastığı, orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). BYRETU şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).
Akut karaciğer yetmezliği ve fulminant hepatit tanımlayan az sayıda pazarlama sonrası rapor mevcuttur. Bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)
Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumların karşılanması
Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunması ve adrenokortikal yetmezlik gelişmemesi için hastaların izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra BYRETU tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalığına bağlı semptomlar açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Mineralokortikoid fazlalığına bağlı hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği başlığı).
Prednizolon kullanan hastalarda olağan dışı stres ortaya çıktığında, bu stresli durum öncesinde, sırasında ve sonrasında kortikosteroid dozunun arttırılması gerekebilir.
Kemik dansitesi
İleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. BYRETU'nun bir glukokortikoid ile birlikte kullanımı bu etkiyi arttırabilir.
Daha önceden ketokonazol kullanımı
Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmış olan hastalarda daha düşük yanıt oranları beklenebilir.
Hiperglisemi
Glukokortikoid kullanımı hiperglisemiyi artırabileceği için, diyabetli hastalarda kan şekeri sıklıkla
regülasyonunu bozabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır
Hipoglisemi
Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara BYRETU ve prednizolon uygulandığında hipoglisemi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5); bu nedenle diyabetli hastalarda kan şekeri izlenmelidir.
Kemoterapi ile kullanımı
Abirateron Asetat'nun sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmasının güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).
Potansiyel riskler
BYRETU ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel işlev bozukluğu görülebilir.
İskelet kası etkileri
Abirateron Asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Bu olayların çoğu tedavinin ilk 6 ayında ortaya çıkmış ve BYRETU'nun kesilmesinden sonra düzelmiştir. Miyopati/rabdomiyoliz ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla eş zamanlı tedavi gören hastalarda dikkatli olunması önerilir.
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim
Azalmış BYRETU maruziyeti riski nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu
Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda gözlendiği üzere artmış kırık riski ve artmış mortalite eğilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
BYRETU'nun prednizolon ile kombine kullanıldığı son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardışık tedavide Ra-223 başlanması önerilmemektedir.
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 1 mmol'den (veya 30,3 mg'dan) fazla sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.
Yiyeceklerin abirateron asetat üzerindeki etkisi
BYRETU'nun yiyeceklerle birlikte alınması abirateron asetatın emilimini anlamlı derecede arttırır. BYRETU'nun yiyeceklerle birlikte alınması halindeki etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir, bu
Diğer ilaçların abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lık abirateron asetat dozu verilen sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, ortalama abirateron plazma EAA değeri %55 azalmıştır.
Başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçınılmalıdır (örneğin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron - Hypericum perforatum).
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ayrı bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eşzamanlı uygulaması abirateronun farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır.
Abirateronun diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli
Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatın (artı prednizolon) tek dozda alınan CYP2D6 substratı dekstrometorfan üzerindeki etkisini belirlemek için yapılan bir çalışmada, dekstrometorfanın sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaşık 2,9 kat arttığı bildirilmiştir. Dekstrometorfanın aktif metaboliti dekstrorfanın EAA'ü ise yaklaşık %33 artmıştır.
BYRETU, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafından aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır. CYP2D6 tarafından metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçların dozunun azaltılması değerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluşabilmesi için CYP2D6 gereklidir).
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir CYP2C8 ilaç etkileşim çalışmasında, pioglitazon 1.000 mg'lık tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiğinde, pioglitazonun EAA değeri %46 artmış ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA değerleri %10 azalmıştır. CYP2C8 substratı olan dar terapötik aralıklı ilaçlar ile birlikte BYRETU kullanılması durumunda hastalar toksisite semptomları açısından izlenmelidir. CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürün örnekleri arasında pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadır. (bkz. Bölüm 4.4)
İn vitro ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatın karaciğer alım taşıyıcısı OATP1B1'i inhibe ettiği ve sonuç olarak OATP1B1 tarafından elimine edilen ilaçların konsantrasyonlarını artırabileceği gösterilmiştir. Taşıyıcı bağlı temelli etkileşimi doğrulayacak klinik veri yoktur.
QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile kullanımı
indükleyebilecek ya da sınıf III (örn. amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmatik ürünler,
metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunması önerilir.
Spironolakton ile kullanım
Spironolakton androjen reseptörüne bağlanır ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artırabilir. BYRETU ile kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: X
BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir. BYRETU gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
Gebelikte BYRETU kullanımına ilişkin klinik bir veri mevcut değildir ve BYRETU çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanım için bir ilaç değildir.
Abirateron Asetat'ın ya da metabolitlerinin semen ile salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hastanın gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda kondom kullanması gerekir. Hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda etkili bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).
BYRETU kadınlarda kullanımı olan bir ilaç değildir.
Abirateron erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilemiş olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüşümlü olmuştur (bkz. Bölüm 5.3).
BYRETU'nun araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.
Güvenlilik profilinin özeti
Birleştirilmiş Faz 3 çalışmalarının istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, BYRETU ile hastaların %10'unda veya fazlasında gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.
Diğer önemli advers etkiler arasında kalp hastalıkları, hepatotoksisite, kırıklar ve alerjik alveolit bulunur.
Abirateron Asetat, etki mekanizmasının farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sıvı retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalışmalarında, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yaygın olarak görülmüştür. Çalışmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken plasebo alanlarda %8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16 ve sıvı retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17 olarak bildirilmiştir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %6 iken plasebo alanlarda %1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) %7 iken plasebo alanlarda %5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 sıvı retansiyonu (periferal ödem) %1 iken plasebo alanlarda %1 olarak gözlemlenmiştir. Mineralokortikoid reaksiyonlar tıbbi tedaviyle genellikle başarıyla yönetilebilmiştir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanılması bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltır (bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların özeti
Luteinizan hormon salgılayıcı hormon (LHRH) analoğunun kullanılmakta olduğu ya da daha önceden orşiektomi tedavisi uygulanmış ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki çalışmalarda, BYRETU, düşük doz prednizolon (endikasyona bağlı olarak günlük 5 veya 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanılmıştır.
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın: Sepsis
Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar
Yaygın olmayan: Adrenal yetmezlik
Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hipertrigliseridemi
Yaygın: Kalp yetmezliği*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taşikardi Yaygın olmayan: Diğer aritmiler
Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
Çok yaygın: Hipertansiyon
Seyrek: Alerjik alveolit
Çok yaygın: Diyare Yaygın: Dispepsi
Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz
düzeylerinde yükselme
Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciğer yetmezliği
Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Hematüri
Çok yaygın: Periferik ödem
Yaygın: Kırıklar**
* Kalp yetmezliği aynı zamanda konjestif kalp yetmezliği, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayı da içermektedir.
**Kırıklar, osteoporozu ve patolojik kırık dışındaki tüm kırıkları içerir.
Pazarlama sonrası deneyimden spontan bildirimler
Alanin aminotransferaz düzeyindeyükselmeve/veyaaspartat aminotransferaz düzeyinde
fonksiyonunu içerir.
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonları (CTCAE, versiyon 4.0 sınıflamasına göre) görülmüştür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu; %4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme,
%6 hipertansiyon, %2 kırık; %1 periferik ödem, kalp yetmezliği ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastaların %1'inden azında meydana gelmiştir. Hastaların %1'inden azında Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin minotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon ve kırıklar görülmüştür.
Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiştir. Hormona duyarlı popülasyonda (çalışma 3011) hastaların %36,7'sinde hipertansiyon rapor edilmişken, çalışma 301 ve 302'de sırasıyla %11,8 ve %20,2'idi. Hormona duyarlı popülasyonda hastaların %20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmişken (çalışma 3011), çalışma 301 ve 302'de sırasıyla %19,2 ve %14,9'idi.
ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrıca yaşlı hastalarda (≥75 yaş), yan etkilerin görülme insidansı ve düzeyi daha yüksekti.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Kardiyovasküler etkiler
Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalışmasında da, hipertansiyonu kontrol altına alınamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çıkmış klinik açıdan anlamlı kalp hastalığı olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiş olan, ağır ya da unstabil anjinası olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sınıf III ve IV kalp yetmezliği (çalışma 301) ya da Sınıf II ila IV kalp yetmezliği (çalışma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50'den düşük olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya alınan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç, hem de plasebo alanlar) aynı zamanda öncelikle LHRH analogları kullanılarak androjen azaltma tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında kardiyovasküler advers reaksiyonların sıklığı ABYTUBYRETU alanlarda ve plasebo alanlarda aşağıdaki gibi bulunmuştur: Atriyal fibrilasyon %2,6 ve %2,0; taşikardi, %1,9 ve %1,0; anjina
pektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliği %0,7 ve %0,2 ve aritmi, %0,7 ve %0,5.
Hepatotoksisite
Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarında abirateron asetat alan hastaların yaklaşık %6'sında tipik olarak tedaviye başladıktan sonraki ilk 3 ayda Grade 3 ve 4 karaciğer toksisitesi (örneğin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla yükselme) bildirilmiştir. Çalışma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilen hastaların %8,4'ünde Grade 3 ve
4 hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Abirateron asetat alan hastalardan onunda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandırılmıştır; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, altı tanesi Grade 3 hepatotoksisite ve 2 tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. Çalışma 3011'de hepatotoksisite sebebiyle
ölen hasta olmamıştır. Faz 3 klinik çalışmalarında, başlangıç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan
daha yüksek olmuştur.
ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 5 katından fazla yükselme olduğunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sınırın 3 katından fazla yükselme olduğunda abirateron asetat tedavisine ara verilmiş ya da kesilmiştir. İki olguda karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Başlangıç değerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sınır değerlerin 15 ila 40 katı ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sınır değerlerin 2 ila 6 katı yükselmiştir. Abirateron asetat tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciğer fonksiyon testleri normale dönmüş ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksızın abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiştir. Çalışma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (%6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiştir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaşık 3 hafta sonra yeni çoklu karaciğer metastazı olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüştür. Faz 3 klinik çalışmalarında, ALT ve AST artışları veya karaciğer fonksiyonlarında anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranları abirateron asetat alan hastalar için %1,1, plasebo alan hastalar için ise %0,6 olarak bildirilmiştir; hepatotoksisite olaylarına bağlı hiçbir ölüm vakası bildirilmemiştir.
Klinik çalışmalarda başlangıçta hepatiti ya da karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltılmıştır. Çalışma 3011'de, başlangıç ALT ve AST değerleri NÜS'ün 2,5 katından fazla olan hastalar, bilirubin değerleri normal kabul edilen üst sınırın 1,5 katından fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronik karaciğer hastaları; karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı assit veya kanama bozukluğu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma 301'de, başlangıç ALT ve AST düzeyleri karaciğer metastazının olmadığı durumlarda normal kabul edilen üst sınırın ≥2,5 katı, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sınırın >5 katı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma 302'de, karaciğer metastazı olanlar ve başlangıç ALT ve AST düzeyleri ≥ 2,5 x NÜS olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.
Klinik çalışmaya alınan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormalleşme olduğunda ise, bu hastaların tedavileri kesilmiş ve ancak karaciğer fonksiyon testleri tedavinin başlangıcındaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarına izin verilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sınırın 20 katından fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamıştır. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden başlamanın güvenliliği bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sırasında gelişen hepatotoksisitenin mekanizması bilinmemektedir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Abirateron Asetat ile doz aşımına dair insan deneyimi sınırlıdır.
Spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda BYRETU uygulaması durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sıvı retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları da değerlendirilmelidir.