CAELYX 2 mg/ml konsantre inf. çöz. flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapölik grup: Sitotoksik ajanlar (antrasiklin ve ilgili maddeler)

ATCKodu: L01DB0I Etki mekanizması

CAELYX*ın etken maddesi olan doksorubisin hidroklorür Streptomyces peucetius var. caesiıts tan elde edilen bir sitotoksik antrasiklin antibiyotiktir. Doksorubisinin antitümör etkisinin tam mekanizması bilinmemektedir. Genellikle sitotoksik etkinin önemli kısmından DNA, RNA ve protein sentezi inhibisyonunun sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Bu, büyük olasılıkla antrasiklinin DNA çift sarmalının karşılıklı gelen baz çiftleri arasına yerleşerek, replikasyon için gerekli olan sarmal açılmayı önlemesinin bir sonucudur.

ilk basamakta platin bazlı kemoterapinin başarısız olduğu epitelyal över kanseri olan hastalarda. CAELYX ile topotekanın karşılaştırıldığı faz
III karşılaştırma çalışması 474 hasta ile tamamlanmıştır. Caelyx ile tedavi edilen hastalarda topotekan ile tedavi edilen hastalara göre, 1.216 hazard ratio (HR) (9c 95 güvenilirlik oram; 1.000. 1.478), p=0.050 ile gösterilen oranlarda, genel sağkalım açısından fayda sağlandı. 1., 2. ve 3. yıllarda Caelyx ile sağkalım oranları topotekan ile gözlenen 9c 54.0, 9c 23.6 ve 9c 13.2 sağkalım oranlarına karşılık, sırasıyla 9c 56.3, 9c 34.7 ve 9c 20.2 idi.

Platine duyarlı hasta altgrubunda fark daha da büyüktü : Hazard ratio (HR) 1.432 (9c 95 güvenilirlik oranı; 1.066, 1.923), p=0.017. 1., 2. ve 3. yıllarda Caelyx ile sağkalım oranları topotekan ite gözlenen 9c 66.2, % 31.0 ve % 17.5 sağkalım oranlarına karşılık, sırasıyla 9c

74.1,% 51.2 ve 9c 28.4 idi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

CAELYX. doksorubisin hidroklorürün pegile lipozomlar içinde enkapsüle edilmesi ile elde edilmiştir ve kendine özgü farmakokinetik özellikleri vardır. Bu nedenle, diğer doksorubisin preparatları ile birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

CAELYX. intravenöz infüzyon olarak uygulanmaktadır.

Dağılım:

Standart doksorubisin hidroklorür yoğun bir doku dağılımı ve hızlı bir eliminasyon klerensi gösterir (Dağılım hacmi: 700-1100 l/m"; klerens: 24-73 1/saat/nr ).

Eşdeğer dozlarda, CAELYX’in plazma konsantrasyonu ve eğri altında kalan alan değerleri, konvansiyonel doksorubisin HCl preparatlarıyla ulaşılan konsantrasyona kıyasla belirgin olarak daha yüksektir.

Bivotransformasvon:

CAELYX. doksorubisin HCl’ün polietilen glikol ile kaplanmış, uzun süre dolaşımda kalabilen lipozomal formülasyonu olup, Kaposi Sarkoma (KS) tümörü içinde normal deriye kıyasla daha yüksek doksorubisin konsantrasyonu sağlayan bir üründür. Polietilen glikolle kaplanmış lipozomlar yüzeye bağlanmış hidrofılik polimer metoksipolietilen glikol (MPEG) parçaları içerir. Bu lineer MPEG grupları lipozom yüzeyinden dışarıya doğru uzanarak çift katlı lipid membranı ile plazma bileşikleri arasındaki etkileşimleri azaltan koruyucu bir tabaka oluştururlar. Bu CAELYX lipozomlarımn uzun süre kan dolaşımında kalmasını sağlar. Polietilen glikollenmiş lipozomlar tümörleri besleyen zarar görmüş kan damarlarından ekstravaze olacak kadar küçüktür (ortalama çaplan yaklaşık 100 nm).

Pegile tipozomların tümörlerde kan damarlarından giriş ve birikimi KS-benzeri lezyonlu transgenik farelerde ve C-26 kolon kanseri tümörü olan farelerde gözlenmiştir.

Polietilen glikolle kaplanmış lipozomlar aynı zamanda lipozomun dolaşımda kalış süresi boyunca doksorubisin HCl’ün lipozom içinde tutulmasını sağlayan düşük geçirgenlikli lipid matrikse ve iç aköz tampon sistemine sahiptir.

Eliminasyon:

Standart doksorubisin hidroklorür yoğun bir doku dağılımı ve hızlı bir eliminasyon klerensi gösterir (Dağılım hacmi: 700-1100 l/m"; klerens: 24-73 l/saat/m ). CAELYX’in

farmakokinetik profili bu ajanın vasküler sıvı hacmi içinde bulunduğuna ve doksorubisinin kandan klerensinin lipozomal taşıyıcıya bağlı olduğuna işaret etmektedir. Doksorubisin, lipozomlar ekstravaze olduktan ve doku kompartımanına geçtikten sonra serbest hale gelir.

İnsanda CAELYX’in plazma farmakokinetiği literatürde standart doksorubisin preparatları için bildirilenden önemli ölçüde farklıdır. CAELYX düşük dozlarda I0mg/m2-20mg/m" doğrusal farmakokinetik, 10 mg/m"-6Q mg/m doz aralığında ise doğrusal-olmayan farmakokinetik sergilemiştir.

Popülasyon farmakokinetikleri: CAELYX’in farmakokinetiği, 10 değişik klinik araştırmadaki 120 hastada popülasyon farmakokinetiği yaklaşımı kullanılarak değerlendirilmiştir. CAELYX’in 10 mg/m2-60 mg/m2 doz aralığındaki farmakokinetiği en iyi şekilde, sıfır derece kinetiğine ve Michaelis-Menten eliminasyonuna uyan iki kompartımanlı doğrusal olmayan bir model ile açıklanabilir. CAELYX’in ortalama intrinsik klerensi 0.030 1/sa/m" (sınırlar 0.008 ile 0.152 1/sa/m2) ve ortalama santral dağılım hacmi, plazma hacmine yaklaşık olarak, 1.93 1/ırr’dir (sınırlar 0.96-3.85 l/m2 (. Görünür yarılanma ömrü, 73.9 saatlik bir ortalama değer ile, 24-231 saat arasında değişmektedir.

Över kanseri hastaları: Över kanserli 11 hastada belirlenen CAELYX farmakokinetiği değişik türde kanserleri olan 120 hastalık daha geniş bir popülasyonda belirlenenlerle benzer özelliktedir. Ortalama intrinsik klerens 0.021 1/sa/m’ (0.009-0.041 1/sa/m’), ortalama santral dağılım hacmi 1.95 l/m2,dir (1.67-2.40 l/m2). Ortalama görünür yan ömrü 75 saat (36.1-125 saat) bulunmuştur.

AIDS-KS hastaları: CAELYX’in plazma farmakokinetiği, 20 mg/m"’lik tek dozun 30 dakika infüzyon şeklinde verildiği Kaposi Sarkomlu 23 hastada değerlendirilmiştir. CAELYX’in 20 mg/m"’lik dozlar verildikten sonra gözlenen farmakokinetik parametreleri (öncelikle lipozomla enkapsüle edilmiş doksorubisin HCL ve düşük seviyede enkapsüle olmamış doksorubisin HCL) aşağıdaki tabloda sunulmaktadır

CAELYX ile tedavi edilmiş AIDS-KS hastalarında Farmakokinetik Parametreler

Parametre	Ortalama ± Standart Hata 20 mg/m" (n=23)
Maksimum Plazma Konsantrasyonları1 (mikrogram/ml) Plazma Klerensi (L/saat/m") Dağılım Hacmi (L/m2) EAA (jtg/ml.saat) X] yarılanma ömrü (saat) A.; yarılanma ömrü (saat)	8.34 ± 0.49 0.041 ±0.004 2.72 ±0.120 590.00 ±58.7 5.2 ± 1.4 55.0 ±4.8

Hayvanlarda yürütülen tekrarlı doz çalışmalarında, CAELYX’in toksisite profilinin, uzun dönemli standart doksorubisin hidroklorür infüzyonları uygulanan insanlarda bildirilenlere çok benzer olduğu görülmekledir. CAELYX ile, doksorubisin hidroklorürün pegile lipozomlar içinde enkapsüle edilmesi, bu etkilerin aşağıda belirtildiği gibi, daha farklı düzeylerde oluşmasıyla sonuçlanmıştır.

Kardiyotoksisite: Tavşanlarda yürütülen çalışmalarda, CAELYX’in gösterdiği

kardiyotoksisitenin, konvansiyonel doksorubisin hidroklorür preparatlarına kıyasla azalmış olduğu gösterilmiştir.

Dermal toksisite: Sıçanlar ve köpeklerde tekrarlı CAELYX uygulamalarından sonra yapılan çalışmalarda, klinikte geçerli olan dozlarda ağır dermal inflamasyonlar ve ülser oluşumları gözlenmiştir. Köpeklerde yapılan çalışmada, bu lezyonların oluşum sıklığı ve şiddeti, dozun azaltılması ya da dozlar arasındaki araların uzatılması ile azaltılmıştır. Palmar-plantar eritrodisestezi şeklinde tanımlanan benzeri dermal lezyonlar aynı zamanda, uzun dönemli infüzyonların uygulandığı hastalarda da gözlenmiştir (4.8’e bakınız).

Anaflaktoid yanıt: Köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmaları sırasında, pegile lipozom (plasebo) uygulamasından sonra hipotansiyon, müköz membranlarda solukluk, tükürük artışı (salivasyon), kusma ve hipoaktivite ve uykululuk halinin (letarji) izlediği hiperaktivite periyotları ile karakterize akut bir yanıt gözlenmiştir. Buna benzeyen, ancak daha az şiddetli bir yanıt aynı zamanda. CAELYX ve standart doksorubisin ile tedavi edilen köpeklerde de kaydedilmiştir.

Hipotansif yanıtın boyutları, antihistaminiklerle yapılan ön tedavi ile azaltılmıştı. Yine de yanıt, hayatı tehdit edici değildi ve köpekler tedavinin durdurulmasıyla hızlıca iyileştiler.

Lokal toksisite: CAELYX’in muhtemel bir ekstravazasyondan sonra, standart doksorubisin hidroklorüre kıyasla, daha hafif lokal irritasyona veya doku hasarına neden olduğu, subkütan tolerans çalışmalarında gösterilmiştir.

Mutajenite ve karsinojenite: CAELYX ile çalışma yapılmamış olmakla birlikte, CAELYX’in farmakolojik etkin maddesi doksorubisin hidroklorür mutajenik ve karsinojeniktir. Pegile plasebo lipozomları ne mutajenik, ne de genotoksik değildir.

Reprodüktif toksisite: CAELYX farelerde, 36 mg/kg‘lık tek dozdan sonra, över ve testislerde hafif ile orta derecede atrofıye yol açmıştır. Sıçanlarda 0.25 mg/kg/gün tekrarlı dozlardan sonra testis ağırlığında azalma ve hipospermi bulunmuştur. Köpeklerde ise 1 mg/kg/gün tekrarlı dozlardan sonra, seminifer tübüllerde yaygın dejenerasyon ve spermatogenezde belirgin bir azalma gözlenmiştir (4.6‘ya bakınız).

Nefrotoksisite: Bir çalışma. CAELYX’in klinik dozunun 2 katının üzerinde tek bir intravenöz dozda uygulanmasının maymunlarda renal toksisite oluşturduğunu göstermiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda doksurubisin HCl’ün daha düşük tek dozlarıyla bile renal toksisite gözlenmiştir. Hastalarda CAELYX için pazarlama sonrası güvenlik veritabanı değerlendirmesinden beri önemli bir nefrotoksisite eğilimi öne sürülmemektedir. Maymunlardaki bu bulgular hasta risk değerlendirmesi ile alakalı olmayabilir