5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitotoksik antibiyotikler ve benzerleri (Antrasiklinler ve benzerleri) ATC Kodu: L01DB01

Etki mekanizması

CAELYX'in etken maddesi olan doksorubisin hidroklorür Streptomyces peucetius var. caesius'tan elde edilen bir sitotoksik antrasiklin antibiyotiktir. Doksorubisinin antitümör etkisinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Genellikle sitotoksik etkinin önemli kısmından DNA, RNA ve protein sentezi inhibisyonunun sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Bu, büyük olasılıkla antrasiklinin DNA çift sarmalının karşılıklı gelen baz çiftleri arasına yerleşerek, replikasyon için gerekli olan sarmal açılmayı önlemesinin bir sonucudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Metastatik meme kanseri olan 509 hastada doksorubisine karşı CAELYX ile bir faz III randomize çalışma tamamlanmıştır. CAELYX ve doksorubisin arasında eşdeğerliği göstermeye yönelik protokolde belirtilmiş hedef karşılanmış olup, progresyonsuz sağkalım (PFS) için tehlike oranı (HR) 1.00'dır (HR için %95 CI= 0.82-1.22). Prognostik değişkenler açısından ayarlandığında PFS için tedavi HR'si ITT popülasyona ilişkin PFS ile tutarlıdır.

Kardiyak toksisiteye ilişkin birincil analiz, kümülatif antrasiklin dozunun bir fonksiyonu olarak bir kardiyak olay gelişme riskinin, CAELYX ile doksorubisin ile olandan anlamlı olarak daha düşük olduğunu göstermiştir (HR=3.16, p<0.001). 450 mg/m2'den daha yüksek kümülatif dozlarda Caelyx pegile lipozomal ile herhangi bir kardiyak olay görülmemiştir.

İlk basamakta platin bazlı kemoterapinin başarısız olduğu epitelyal over kanseri olan hastalarda, CAELYX ile topotekanın karşılaştırıldığı Faz 3 karşılaştırma çalışması 474 hasta ile tamamlanmıştır. CAELYX ile tedavi edilen hastalarda topotekan ile tedavi edilen hastalara göre, 1,216 tehlike oranı (HR) (% 95 güvenlilik oranı; 1,000, 1,478), p=0,050 ile gösterilen oranlarda, genel sağkalım açısından fayda sağlandı. 1., 2. ve 3. yıllarda CAELYX ile sağkalım oranları topotekan ile gözlenen

% 54,0, % 23,6 ve % 13,2 sağkalım oranlarına karşılık, sırasıyla % 56,3, % 34,7 ve % 20,2 idi.

Platine duyarlı hasta alt-grubunda fark daha da büyüktü : Tehlike oranı (HR) 1,432 (% 95 güvenlilik oranı; 1,066, 1,923), p=0,017. 1., 2. ve 3. yıllarda CAELYX ile sağkalım oranları topotekan ile

gözlenen % 66,2, % 31,0 ve % 17,5 sağkalım oranlarına karşılık, sırasıyla % 74,1, % 51,2 ve % 28,4 idi.

Platine refrakter hasta alt grubundaki tedaviler benzerdi : Tehlike oranı (HR) 1,069 (% 95 güvenlilik oranı; 0,823, 1,387), p=0,618. 1., 2. ve 3. yıllarda CAELYX ile sağkalım oranları topotekan ile

gözlenen % 43,2, % 17,2 ve % 9,5 sağkalım oranlarına karşılık, sırasıyla % 41,5, % 21,1 ve % 13,8 idi.

Daha önce en az 1 tedavi görmüş ve antrasiklin bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş multipl miyelom hastalarında CAELYX artı bortezomib kombinasyon tedavisinin güvenliliği ve etkililiğini bortezomib monoterapisi ile karşılaştıran bir faz III, randomize, paralel gruplu, açık etiketli, çok merkezli çalışma 646 hastada yürütülmüştür. Bortezomib monoterapisi ile tedavi edilen hastalara kıyasla CAELYX artı bortezomib kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalar için birincil sonlanım noktası olan progresyona kadar geçen sürede (TTP), 407 TTP olayı temelinde %35 risk azalması (RR) (%95 CI: %21-47), p<0.0001 ile görüldüğü üzere anlamlı bir iyileşme meydana

gelmiştir. Medyan TTP, CAELYX artı bortezomib kombinasyon tedavisi alan hastalar için 8.9 aya kıyasla bortezomib monoterapisi için 6.9 aydır. Protokolde tanımlı bir ara analiz (249 TTP olayı temelinde) çalışmanın etkililik nedeniyle erken sonlandırılmasına yol açmıştır. Bu ara analiz TTP için %45'lik (%95 CI: %29-57) bir risk azalmasını göstermiştir, p<0.0001. Medyan TTP CAELYX artı bortezomib kombinasyon tedavisi hastaları için 9.3 aya kıyasla bortezomib monoterapisi hastaları için 6.5 aydır. Bu bulgular, olgun olmasa da protokolde tanımlı nihai analizi oluşturmuştur.

8.6 yıllık medyan takip sonrasında genel sağkalım için yürütülen bir nihai analiz iki tedavi kolu arasında OS'de anlamlı bir farkı göstermemiştir. Medyan OS, bortezomib monoterapisi alan hastalar için 30.8 ay (%95 CI; 25.2-36.5 ay) ve CAELYX artı bortezomib kombinasyonu tedavisi alan hastalar için 33.0 aydır (%95 CI; 28.9-37.1 ay).

5.2. Farmakokinetik özellikler

i ve doz uygulama rejimlerinin farklı olması nedeniyle, CAELYX diğer doksorubisin hidroklorür formülasyonları ile birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

Eşdeğer dozlarda, CAELYX'in (ölçülen doksorubisinin % 90-% 95'ini içerir) plazma konsantrasyonu ve eğri altında kalan alan değerleri, konvansiyonel doksorubisin hidroklorür preparatlarıyla ulaşılan konsantrasyona kıyasla belirgin olarak daha yüksektir.

Bu nedenle, diğer doksorubisin preparatları ile birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

Emilim:

CAELYX intravenöz olarak uygulanmaktadır.

Dağılım:

CAELYX uzun süre dolaşımda kalabilen bir pegile lipozomal doksorubisin formülasyonudur. Polietilen glikolle kaplanmış lipozomlar yüzeye bağlanmış hidrofilik polimer metoksipolietilen glikol (MPEG) parçaları içerir. Bu lineer MPEG grupları lipozom yüzeyinden dışarıya doğru uzanarak çift katlı lipid membranı ile plazma bileşikleri arasındaki etkileşimleri azaltan koruyucu bir tabaka oluştururlar. Bu CAELYX lipozomlarının uzun süre kan dolaşımında kalmasını sağlar. Polietilen glikollenmiş lipozomlar tümörleri besleyen zarar görmüş kan damarlarından ekstravaze olacak kadar küçüktür (ortalama çapları yaklaşık 100 nm). Pegile lipozomların tümörlerde kan damarlarından giriş ve birikimi KS-benzeri lezyonlu transgenik farelerde ve C-26 kolon kanseri tümörü olan farelerde gözlenmiştir. Polietilen glikolle kaplanmış lipozomlar aynı zamanda lipozomun dolaşımda kalış süresi boyunca doksorubisin hidroklorürün lipozom içinde tutulmasını sağlayan düşük geçirgenlikli lipid matrikse ve iç aköz tampon sistemine sahiptir.

Standart doksorubisin hidroklorür yoğun bir doku dağılımı gösterir (Dağılım hacmi: 700-1100 l/m).

CAELYX'in farmakokinetik profili bu ajanın vasküler sıvı hacmi içinde bulunduğuna ve doksorubisinin kandan klerensinin lipozomal taşıyıcıya bağlı olduğuna işaret etmektedir. Doksorubisin, lipozomlar ekstravaze olduktan ve doku kompartımanına geçtikten sonra serbest hale gelir.

Biyotransformasyon:

Karaciğerde metabolize olan doksorubisinin ana metaboliti olan doksorubisinol, 10 mg/m veya 20 mg/m CAELYX alan hastaların plazmalarında çok düşük seviyelerde (0,8 a€“ 26,2 ng/ml) bulunmuştur.

Eliminasyon:

Safradan atılımı olan standart doksorubisin hidroklorür hızlı bir eliminasyon klerensi gösterir (klerens: 24-73 l/saat/m). Standart doksorubisin hidroklorürün aksine CAELYX'in farmakokinetik profili bu ajanın doksorubisinin kandan klerensinin lipozomal taşıyıcıya bağlı olduğuna işaret

etmektedir ve dolayısıyla eliminasyon klerensi çok daha düşüktür (20 mg/m için ortalama değer 0,041 l/saat/m).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanda CAELYX'in plazma farmakokinetiği literatürde standart doksorubisin preparatları için bildirilenden önemli ölçüde farklıdır. CAELYX düşük dozlarda 10 mg/m-20 mg/m doğrusal farmakokinetik, 10 mg/m-60 mg/m doz aralığında ise doğrusal-olmayan farmakokinetik sergilemiştir.

Popülasyon farmakokinetikleri:

CAELYX'in farmakokinetiği, 10 değişik klinik araştırmadaki 120 hastada popülasyon farmakokinetiği yaklaşımı kullanılarak değerlendirilmiştir. CAELYX'in 10 mg/m-60 mg/m doz aralığındaki farmakokinetiği en iyi şekilde, sıfır derece kinetiğine ve Michaelis-Menten eliminasyonuna uyan iki kompartımanlı doğrusal olmayan bir model ile açıklanabilir. CAELYX'in ortalama intrinsik klerensi 0,030 l/sa/m (sınırlar 0,008 ile 0,152 l/sa/m) ve ortalama santral dağılım hacmi, plazma hacmine yaklaşık olarak, 1,93 l/m'dir (sınırlar 0,96- 3,85 l/m). Sanal yarılanma ömrü, 73,9 saatlik bir ortalama değer ile, 24-231 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Meme kanseri hastaları

Caelyx pegile lipozomalin meme kanseri olan 18 hastada belirlenmiş farmakokinetiği, çeşitli kanserleri olan 120 hastalık daha büyük bir popülasyonda belirlenen farmakokinetiğe benzerdir. Ortalama intrinsik klirens 0.016 l/s/m2 (aralık 0.008-0.271 l/s/m2), ortalama merkezi dağılım hacmi

1.46 l/m2'dir (aralık 1.10-1.64 l/m2). Ortalama görünür yarılanma ömrü 71.5 saattir (aralık 45.2-

98.5 saat).

Over kanseri hastaları:

Over kanserli 11 hastada belirlenen CAELYX farmakokinetiği değişik türde kanserleri olan

120 hastalık daha geniş bir popülasyonda belirlenenlerle benzer özelliktedir. Ortalama intrinsik klerens 0,021 l/sa/m (0,009-0,041 l/sa/m), ortalama santral dağılım hacmi 1,95 l/m'dir (1,67- 2,40 l/m). Ortalama sanal yarılanma ömrü 75 saat (36,1-125 saat) bulunmuştur.

AIDS-KS hastaları:

CAELYX'in plazma farmakokinetiği, 20 mg/m'lik tek dozun 30 dakika infüzyon şeklinde verildiği Kaposi Sarkomlu 23 hastada değerlendirilmiştir. CAELYX'in 20 mg/m'lik dozlar verildikten sonra gözlenen farmakokinetik parametreleri (öncelikle lipozomla enkapsüle edilmiş doksorubisin hidroklorür ve düşük seviyede enkapsüle olmamış doksorubisin hidroklorür) için aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Tablo 6: CAELYX ile tedavi edilmiş AIDS-KS hastalarında Farmakokinetik Parametreler

Ortalama  Standart Hata
Parametre	20 mg/m (n=23)
Maksimum Plazma Konsantrasyonları* (mikrogram/ml)	8,34  0,49
Plazma Klerensi (L/saat/m)	0,041  0,004
Dağılım Hacmi (L/m)	2,72  0,120
EAA (g/ml.saat)	590,00  58,7
1 yarılanma ömrü (saat)	5,2  1,4
2 yarılanma ömrü (saat)	55,0  4,8

*30 dakikalık bir infüzyon sonunda ölçülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yürütülen tekrarlı doz çalışmalarında, CAELYX'in toksisite profilinin, uzun dönemli standart doksorubisin hidroklorür infüzyonları uygulanan insanlarda bildirilenlere çok benzer olduğu görülmektedir. CAELYX ile, doksorubisin hidroklorürün pegile lipozomlar içinde enkapsüle edilmesi, bu etkilerin aşağıda belirtildiği gibi, daha farklı düzeylerde oluşmasıyla sonuçlanmıştır.

Kardiyotoksisite:

Tavşanlarda yürütülen çalışmalarda, CAELYX'in gösterdiği kardiyotoksisitenin, konvansiyonel doksorubisin hidroklorür preparatlarına kıyasla azalmış olduğu gösterilmiştir.

Dermal toksisite:

Sıçanlar ve köpeklerde tekrarlı CAELYX uygulamalarından sonra yapılan çalışmalarda, klinikte geçerli olan dozlarda ağır dermal inflamasyonlar ve ülser oluşumları gözlenmiştir. Köpeklerde yapılan çalışmada, bu lezyonların oluşum sıklığı ve şiddeti, dozun azaltılması ya da dozlar arasındaki araların uzatılması ile azaltılmıştır. Palmar-plantar eritrodisestezi şeklinde tanımlanan benzeri dermal lezyonlar aynı zamanda, uzun dönemli infüzyonların uygulandığı hastalarda da gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Anaflaktoid yanıt:

Köpeklerde tekrarlı doz toksikoloji çalışmaları sırasında, pegile lipozom (plasebo) uygulamasından sonra hipotansiyon, müköz membranlarda solukluk, tükrük artışı (salivasyon), kusma ve hipoaktivite ve uykululuk halinin (letarji) izlediği hiperaktivite periyotları ile karakterize akut bir yanıt gözlenmiştir. Buna benzeyen, ancak daha az şiddetli bir yanıt aynı zamanda, CAELYX ve standart doksorubisin ile tedavi edilen köpeklerde de kaydedilmiştir.

Hipotansif yanıtın boyutları, antihistaminiklerle yapılan ön tedavi ile azaltılmıştır. Yine de yanıt, hayatı tehdit edici değildir ve tedavinin durdurulmasıyla köpeklerin hızlı bir şekilde iyileştikleri gözlenmiştir.

Lokal toksisite:

CAELYX'in muhtemel bir ekstravazasyondan sonra, standart doksorubisin hidroklorüre kıyasla, daha hafif lokal irritasyona veya doku hasarına neden olduğu, subkütan tolerans çalışmalarında gösterilmiştir.

Mutajenite ve karsinojenite:

CAELYX ile çalışma yapılmamış olmakla birlikte, CAELYX'in farmakolojik etkin maddesi doksorubisin hidroklorür mutajenik ve karsinojeniktir. Pegile plasebo lipozomları ne mutajenik, ne de genotoksik değildir.

Reprodüktif toksisite:

CAELYX farelerde, 36 mg/kg'lık tek dozdan sonra, over ve testislerde hafif ile orta derecede atrofiye yol açmıştır. Sıçanlarda ≥ 0,25 mg/kg/gün tekrarlı dozlardan sonra testis ağırlığında azalma ve hipospermi bulunmuştur. Köpeklerde ise 1 mg/kg/gün tekrarlı dozlardan sonra, seminifer tübüllerde yaygın dejenerasyon ve spermatogenezde belirgin bir azalma gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Nefrotoksisite:

Bir çalışma, CAELYX'in klinik dozunun 2 katının üzerinde tek bir intravenöz dozda uygulanmasının maymunlarda renal toksisite oluşturduğunu göstermiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda doksurubisin hidroklorürün daha düşük tek dozlarıyla bile renal toksisite gözlenmiştir. Hastalarda CAELYX için pazarlama sonrası güvenlik veritabanı değerlendirmesinden beri önemli bir nefrotoksisite eğilimi

öne sürülmemektedir. Maymunlardaki bu bulgular hasta risk değerlendirmesi ile alakalı olmayabilir.