CALCITRON 1mcg/ml IV enj. çözelti içeren ampül(25) Farmakolojik Özellikler
Haver Pharma İlaç A.Ş.
[ 10 October 2017 ]
Haver Pharma İlaç A.Ş.
[ 10 October 2017 ]
Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu ATC kodu: A11CC04
Kalsitriol, vitamin D'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D'e dönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D'ün hedef dokularda tamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesi gereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan vitamin D-25-hidroksilaz enzimiyle katalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D'tür (kalsifediol). Bu madde böbrek dokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal 25-hidroksivitamin D-1-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek, vitamin D'ün aktif formu olan 1α,25-(OH)D(kalsitriol) oluşturulur.
Barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D'ün bilinen en etkin formudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün barsaklarda kalsiyum emilimini uyardığı gösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol, paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunu uyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tubuler reabsorpsiyonunu artırır. İn-vitro ve in- vivo çalışmalarda kalsitriol'ün, PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığı gösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriol'e yeterli biçimde dönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda vitamin D'ye dirençli durum oluşabilir.
Çocuklardaki Klinik Çalışmalar:
Kalsitriolün güvenlik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıç dozu bazal intakt PTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/ml, 500-1000 pg/ml, >1000 pg/ml) dayanarak haftada üç kez sırasıyla 0.5 µg, 1.0 µg veya 1.5 µg'dır. Kalsitriol dozu serum iPTH, kalsiyum ve Ca x P seviyelerine göre 0.25 µg'lık doz ile basamaklı arttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primer etkinlik analizinde, plasebo alanların %16'sı (19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriol alanların % 44'ünün (16 kişinin 7'si) bazal iPTH'dan iki ardışık %30'luk düşüşü olmuştur (tedavi grupları arasında %28 fark). Fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. 2-12 yaş grubunda yetersiz hasta sayısı nedeniyle istatistiksel analiz yapılmazken, kalsitriol hastalarının %80'i (5 kişiden 4'ü) ve plasebo hastalarının %29'u (7 kişiden 2'si) bu primer etkinlik sonlanım noktasına ulaşmıştır (tedavi grupları arasında %51 fark). 13-18 yaş grubunda kalsitriol ile tedavi edilenlerden biri geçici hiperkalsemi (>11.0 mg/dl) yaşamıştır.
Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. CALCİTRON (enjeksiyonluk kalsitriol) sentetik olarak üretilmiş kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril, izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.
Emilim:
Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.
Dağılım:
Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyle devam eder.
Biyotransformasyon:
Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir; 1,24,25-(OH)Dve kalsitroik asite dönüşüm.
Eliminasyon:
Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.
Toksikoloji
Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo 2'de gösterilmiştir:
Tablo 2. Fare ve Sıçanlarda Kalsitriolün Akut Toksisitesi Median Letal Dozlar
Türler | Veriliş yolu | LDmcg/kg |
Fare | IP | 1900 |
| PO | 1350 |
| SC | 145 |
Sıçan | SC | 66 |
Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.
Kalsitriolun farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg'ı için 1350 mcg'lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki ve sıçanlardaki öldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg /kg idi ve bu durum parenteral yolla uygulamadaki akut toksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler, 0,25 mcg ile 2 mcg arasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.
6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolun birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile 0,03 mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştır veya minimum advers etki yapmıştır.
Ven iritasyon çalışması
Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 µg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine i.v. olarak verilmiştir. Kalsitriolün venleri irite etmediği bulunmuştur.
Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,30 mcg/kg/gün'e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir.
Tavşanlarda, 0,8 mcg/kg/gün ve 0,30 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batında
doğan yavrularda çoklu fetal anomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozunda bunlar gözlenmemiştir. Anomali gösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşük bir insidans mevcutken, bu bulguların kalsitriol uygulaması sebebi ile meydana gelme olasılığı göz ardı edilememekteydi.
Mutajenite
Kalstiriolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Ames metoduna göre mutajenite bulgusuna rastlanmamıştır.