5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Duyu Organları a€“ Oftalmolojikler a€“ Antienfektifler a€“ Antibiyotikler ATC kodu: S01AA27

Etki mekanizması

Sefuroksim, penisilin bağlayan proteinlere (PBP'ler) bağlandıktan sonra bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Bu etki hücre duvarı (peptidoglikan) biyosentezinin bozulmasına ve bunun sonucunda bakteriyel hücre lizisi ve ölümüne neden olmaktadır.

Direnç mekanizması

Sefuroksime bakteriyel direnç aşağıdaki mekanizmaların bir veya daha fazlasına bağlı olabilir:

Beta-laktamazların hidrolizi. Sefuroksim belirli geniş spektrumlu beta-laktamazlar (ESBL'ler) ve belirli aerobik gram negatif bakteri türlerinde indüklenebilen veya stabil şekilde baskılanabilen kromozomal-kodlu (AmpC) enzim tarafından etkin şekilde hidrolize edilebilir.

Penisilin bağlayan proteinlerin sefuroksime yönelik azalan afinitesi

Sefuroksimin gram negatif bakterilerdeki penisilin bağlayan proteinlere erişimini sınırlandıran dış membran permeabilitesi

Bakteriyel ilaç dışakım pompaları

Metisiline dirençli stafilokoklar (MRS) sefuroksim dahil olmak üzere halihazırda piyasada bulunan tüm β-laktam antibiyotiklerine dirençlidir.

Penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae, penisilin bağlayan proteinlerin değişimi yoluyla sefuroksim gibi sefalosporinlere karşı çapraz dirençlidir.

H. influenzae'nın beta-laktamaz negatif, ampisiline dirençli (BLNAR) suşları, belirgin in vitro duyarlılığa rağmen sefuroksime dirençli kabul edilmelidir.

Sınır değerler

Burada sunulan mikro-organizma listesi endikasyonda hedeflenmektedir (bkz. Bölüm 4.1). CEFEYE yalnızca intrakameral uygulamaya yöneliktir ve sistemik enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2); klinik kırılma noktaları bu uygulama yolu için geçerli değildir. Yabanıl tip popülasyonun edinilmiş dirençli izolatlardan ayırt edilmesi için epidemiyolojik cut-off değerleri (ECOFF) aşağıdaki gibidir:

	ECOFF (mg/L)
Staphylococcus aureus	≤ 4
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,125
E. coli	≤ 8
Proteus mirabilis	≤ 4
H. influenzae	≤ 2

Stafilokokun sefuroksime duyarlılığını, metisilin duyarlılığı belirlemektedir.

Streptokok grupları A, B, C ve G'nin duyarlılığını benzilpenisilin duyarlılıkları belirlemektedir.

Klinik deneyim

İki prospektif çalışma (Wedje 2005 ve Lundström 2007) ve 5 retrospektif çalışma pivot ESCRS çalışmasını desteklemiş olup, postoperatif endoftalmide intrakameral sefuroksimin etkililiğini doğrulamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Katarakt hastalarında 10 mg/mL sefuroksim çözeltisinin 0,1 mL'lik önerilen tekli doz düzeyinde intrakameral yoldan uygulanmasını takiben, ortalama intrakameral sefuroksim düzeyi ilaç uygulamasından 30 saniye sonra 2614±209 mg/l (10 hasta) ve 60 dakika sonra 1027±43 mg/l (9 hasta) idi.

İntrakameral enjeksiyonu takiben sistemik maruziyet araştırılmamış olmakla birlikte göz ardı edilebilir düzeyde olması beklenmektedir.

Dağılım:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum konusunda veri bulunmamaktadır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Sefalosporinler için, in vivo etkililik ile korelasyon gösteren en önemli farmakokinetik- farmakodinamik indeksin, bağlanmayan konsantrasyonun özel hedef türler için sefuroksimin minimum inhibitör konsantrasyonunun (MİK) üzerinde kalması (%T>MİK) şeklinde tanımlanan dozlam aralığı yüzdesi olduğu (%T) gösterilmiştir.

1 mg sefuroksimin intrakameral enjeksiyonunu takiben, göz sıvısındaki sefuroksim düzeyleri cerrahiden sonra 4-5 saat süreyle çeşitli önemli türler için MİK düzeyinin üzerinde çıkmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin çok üstündeki maruziyet düzeylerinde gözlenmiş olup klinik kullanım açısından önem taşımamaktadır.

Albino tavşanlarda 1 mg sefuroksimin intravitreal enjeksiyonu, aköz ve vitröz yapılarda enjeksiyondan 30 dakika sonra sırasıyla 19-35 mg/L ve 600-780 mg/L'lik düzeylerle sonuçlanmıştır. Bu düzeyler 6 saat sonra bu iki yapıda sırasıyla 1,9 a€“ 7,3 ve 190 a€“ 260 mg/L'ye düşmüştür. İlk 3 gün boyunca intraoküler basınçta herhangi bir artış yoktur. Histopatolojik incelemeler serum fizyolojik uygulamasına kıyasla herhangi bir dejeneratif değişiklik göstermemiştir.

ERG: a-, b- ve c- dalgaları hem kontrol hem de antibiyotik enjekte edilen gözde 14 güne kadar kaybolmuştur.

İyileşme gözlenmiş olup kontrole göre daha yavaş olabilir. ERG, intravitreal uygulamayı takiben 55 güne kadar retinal toksisiteyi düşündüren herhangi bir belirgin değişiklik göstermemiştir.

1 mL'lik steril enjektör üzerine 5 mikron filtreli (dokuma veya örme olmayan naylon üzerinde akrilik kopolimer membran) steril bir iğneyi (18G x 1, 1,2 mm x 40 mm) monte ediniz. Daha sonra bu 1 mL'lik enjektörü, flakon tıpasının merkezine doğru dikey olarak itiniz, bu esnada flakonu dik konumda tutunuz.