CELPTU 250 mg film kaplý tablet (100 tablet) Klinik Özellikler
Koçsel İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
[ 28 February 2023 ]
Koçsel İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
[ 28 February 2023 ]
CELPTU;
Allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.
CELPTU tedavisi transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.
Böbrek transplantasyonunda kullanımı:
Yetişkinler:
Oral CELPTU tedavisine transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) önerilir.
Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası):
Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m'dir ve günde 2 kez verilir (günde maksimum 2 g). CELPTU sadece vücut yüzeyi en az 1.25 m olan hastalara verilebilir. Vücut yüzeyi 1.25 ila 1.5 m arasında olan hastalara günde 2 kez 750 mg (günde 1.5 g) CELPTU 250 mg film kaplı tablet verilebilir. Vücut yüzeyi 1,5 m2'den fazla olan hastalara günde 2 kez 1 g (günde 2 g) CELPTU verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.
Pediyatrik popülasyon (Ë‚ 2 yaş):
2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.
Kalp transplantasyonunda kullanımı:
Yetişkinler:
Oral CELPTU tedavisine transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1.5 g'dır (günlük doz 3 g).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.
Karaciğer transplantasyonunda kullanımı:
Yetişkinler:
IV mikofenolat mofetil karaciğer transplantasyonu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral CELPTU'ya başlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1.5 g'dır (günlük doz 3 g).
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.
Red epizodları boyunca tedavi:
MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; CELPTU dozunun azaltılmasına veya kesilmesine gerek yoktur. CELPTU'nun kalp transplantasyonu reddini takiben doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddi süresince farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik transplantasyonlu hastalarda ilk tedavi veya refrakter reddi hakkında veri bulunmamaktadır.
Oral kullanım içindir.
Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:
Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELPTU tabletler ezilmemelidir.
Böbrek yetmezliği:
Ciddi kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu hastalar ayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).
Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.
Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası)
Böbrek nakline ilişkin pozoloji bilgisi mevcuttur (bkz. Bölüm 4.2). Diğer nakiller için herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m2 'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELPTU, sadece vücut yüzeyi 1,5 m2 'den fazla olan hastalara günde 2 kez 1 g (günde 2 g) verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.
Pediyatrik popülasyon (Ë‚ 2 yaş)
2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1.5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur
CELPTU; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara uygulanmamalıdır. Mikofenolat mofetil'e karşı hipersensitivite reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
CELPTU, yüksek derecede etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara CELPTU tedavisi uygulanmadan önce gebelik testi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda CELPTU gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
CELPTU emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).
Neoplazmalar:
İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.
Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlanması tavsiye edilmektedir.
Enfeksiyonlar:
CELPTU da dahil olmak üzere, immunosupresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis açısından risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8.). Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve poliomavirüslerinin (BK virüse bağlı nöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir. İmmünosupresan tedavisi gören taşıyıcı hastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonu sonucu Hepatit vakaları bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immünosupresan yükün fazlalığıyla ilişkilidir ve ciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrek fonksiyonu bozulmakta olan ve nerolojik semptomları olan immünsuprese hastalarda bu durumu ayırıcı tanıda dikkate almalıdırlar. Miklofenat asit, B ve T lenfositleri üzerinde sitostatik bir etkiye sahiptir. Bu nedenle COVİD-19'un şiddeti
artabilir. Klinik olarak önemli COVİD-19 vakalarında hastalar için CELPTU'nun dozunun azaltılması veya kesilmesi düşünülmelidir.
CELPTU'yu diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır. Bu vakaların bazılarında CELPTU tedavisinden alternatif immünosupresan tedavilere geçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü CELPTU kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T- ve B-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem alınmalıdır.
CELPTU'yu, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır. Bu vakaların bazılarında CELPTU tedavisinden alternatif immünosupresan tedaviye geçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonların görüldüğü CELPTU kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler. Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin Tve B-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem alınmalıdır.
CELPTU'nun, diğer immünosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Bu vakaların bazılarında CELPTU tedavisinden başka bir immünosupresan tedaviye geçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riski hipogammaglobulinemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca, bazıları ölümcül olan interstisyal akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlar da olmuştur (bkz bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmoner semptomları olan hastaların durumlarının ayrıntılı incelenmesi önerilir.
Kan ve immün sistem:
CELPTU alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi CELPTU ile birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir. CELPTU alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1.3 x 10/µL), CELPTU kullanımına ara verilmeli veya kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Mikofenolat mofetil'i diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA'nın mekanizması bilinmemektedir. Doz azaltılması veya CELPTU tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA geri dönüşümlü olabilir. Gref reddini minimize etmek için CELPTU tedavisindeki değişiklikler nakil hastalarında yalnızca uygun gözetim altında yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Mikofenolat mofetil alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.
Hastalara, mikofenolat mofetil tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5). İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.
Gastro-intestinal:
Mikofenolat mofetil, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir. CELPTU, aktif ciddi sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
Mikofenolat mofetil, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch- Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.
Etkileşimler:
Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immünosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyen diğerlerine (örn. takrolimus, sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersi yapılırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere neden olabilir. MPA'nın enterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn. kolestiramin), mikofenolat mofetilin plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). MPA'nın terapötik ilaç monitörizasyonu, kombinasyon tedavisine geçerken (örn.; siklosporinden takrolimusa veya tam tersi) veya yüksek immunolojik riski olan hastalarda doğru immunosupresyondan emin olmak için (örn: rejeksiyon riski, antibiyotiklerle tedavi, etkileşimli bir ilacın eklenmesi veya çıkarılması) uygun olabilir.
Mikofenolat mofetil'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, çünkü bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).
Mikofenolat mofetilin sirolimus ile kombinasyonlarındaki yarar/zarar oranı saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).
Özel popülasyonlar
Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski genç bireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).
Teratojenik etkiler:
Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45-49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23-27'lik tahmini oran) bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması
durumunda mikofenolat mofetil gebelik sırasında kontrendikedir. Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar, mikofenolat mofetil ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında riskler hakkında bilgilendirilmeli ve bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn. doğum koruma yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadın ve erkeklerin bebeğe yönelik zarar risklerini, etkin doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimali durumunda acilen hekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından emin olmalıdır.
Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6):
Güçlü klinik kanıtlar, hamilelerde mikofenolat mofetil kullanımında, yüksek düşük riski ve konjenital malfarmasyon gösterdiğinden, tedavi sırasında hamilelikten kaçınmak için tüm önlemler alınmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ilişkiden kaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELPTU tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Başarısız doğum kontrol yöntemi ve istenmeyen gebelik potansiyelini en aza indirmek için eş zamanlı olarak birbirini tamamlayan iki doğum kontrol yöntemi tercih edilmelidir.
Erkeklere yönelik doğum kontrolü tavsiyeleri için bölüm 4.6'ya bakınız. Eğitim materyalleri:
Hastalarda mikofenolat mofetil ile fötal maruziyeti önlemek ve ek güvenlilik bilgileri sağlamak
amacıyla, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri dağıtılacaktır. Eğitim materyalleri, mikofenolatın teratojenliği hakkında ayrıntılı bilgi vermekte, tedaviye başlamadan önce kontrasepiyon yöntemleri hakkında öneriler ve gebelik testi gerekliliği hakkında yönlendirmeler içermektedir. Teratojenik risk ve gebelik önleme yöntemleri hakkındaki hasta bilgilendirme broşürünün tamamı hekim tarafından, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara ve uygun olduğunde erkek hastalara da sağlanmalıdır.
Ek Önlemler:
Hastalar, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca kan bağışında bulunmamalıdır. Erkekler, mikofenolat ile tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından itibaren en az 6 hafta boyunca sperm bağışında bulunmamalıdır.
Asiklovir:
Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler (MPAG'de %8 artış) minimaldir ve ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artma potansiyeli vardır.
Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI):
Magnezyum ve aluminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri mikofenolat mofetil ile beraber kullanıldığında mikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan mikofenolat mofetil hastaları ile PPI kullanmayan mikofenolat mofetil hastaları karşılaştırıldığında nakil reddi oranında veya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bu bulgunun tüm antiasitler için ekstrapolasyonunu destekler çünkü mikofenolat mofetilin magnezyum ve aluminyum ile beraber kullanımındaki maruz kalım azalması, mikofenolat mofetilin PPI'leri ile beraber kullanımındakine göre oldukça azdır.
Enterohepatik dolaşıma etki eden ilaçlar:
Enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler (ör: kolestiramin, siklosporin A, antibiyotikler) CELPTU'nun etkililiğini azaltma potansiyellerinden dolayı, enterohepatik resirkülasyona etki eden tıbbi ürünler ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Kolestiramin:
4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Siklosporin A:
Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak mikofenolat mofetil ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranında artış beklenmelidir. CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, mikofenolat mofetil ve CsA ile tedavi uygulanan renal transplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerde sirolimus ya da belatacept ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla %30-
50 azalmaya neden olur (bkz. bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nın enterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immünosupresanlardan birine geçildiğinde MPA'ya maruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir.
Bağırsakta β-glukuronidaz üreten bakteriyi elimine eden antibiyotikler (örn: aminoglikozid, sefalosporin, flurokinolon ve penisilin sınıfı antibiyotikler) MPAG/MPA enterohepatik dolaşımı etkileyebilir ve bu şekilde düşük sistemik MPA maruziyetine sebep olabilir. Bu antibiyotiklerle ilgili bilgi aşağıda mevcuttur:
Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit:
Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 50 oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyecektir. Bu nedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumunda mikofenolat mofetil dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisi boyunca ve antibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır.
Norfloksasin ve metronidazol:
Mikofenolat mofetil sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veya metronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA maruziyetini % 30 oranında azaltmıştır.
Trimetoprim/sülfametoksazol:
MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Glukuronidasyonu etkileyen diğer tıbbi ürünler (örn: isavukonazol, telmisartan) MPA'nın glukuronidasyonunu etkileyen ilaçların birlikte kullanımı, MPA maruziyetini değiştirebilir. Bu nedenle, CELPTU'nun bu ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunması önerilmelidir.
Isavukonazol
Isavukonazol ile birlikte uygulandığında MPA EAA'da %35 artış gözlenmiştir.
Telmisartan:
Telmisartan ile mikofenolat mofetilin eşzamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucunda UGT1A9 ekspresyonunda ve aktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA'nın eliminasyonunu değiştirir. Eşzamanlı olarak telmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayan mikofenolat mofetil hastaları arasında transplant reddi oranları, greft kaybı oranları ya da advers olay profilleri açısından karşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin herhangi bir klinik sonucu görülmemiştir.
Gansiklovir:
Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (bkz. bölüm 5.2 ve bölüm 4.4) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF doz ayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için doz önerileri gözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler:
Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, mikofenolat mofetil uygulamasından etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Rifampisin:
Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, mikofenolat mofetil ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA) %18 ila % 70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkililik sağlanması amacıyla mikofenolat mofetil dozlarının ayarlanması önerilmektedir
Sevelamer:
Sevelamer ve mikofenolat mofetil'in erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA Cve EAA'sını sırasıyla
% 30 ve %25 azaltmıştır. Ancak MPA absorbsiyonu etkisini minimize etmek için, mikofenolat mofetilin sevelamer alımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir. Mikofenolat mofetilin sevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veri bulunmamaktadır.
Takrolimus:
Mikofenolat mofetil ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya C'ına etkisi olmamıştır. Bu durumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu mikofenolat mofetil dozları (günde iki defa 1.5g) uygulandığında, takrolimus EAA'sında yaklaşık % 20 yükselme olmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonları mikofenolat mofetilden etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Canlı aşılar:
Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).
Potansiyel etkileşimler:
Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'sını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyona ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Gebelik kategorisi: D
CELPTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
CELPTU, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
CELPTU, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmaması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Üreme potansiyeli olan kadın ve erkek hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelik önleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.
CELPTU tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır. En az 25 mIU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testi önerilmektedir; ikinci test ilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamaya başlamadan hemen önce yapılmalıdır. Ölen donörlerden gelen transplantlar için, tedavinin başlamasından önce 8-10 gün arayla iki testin yapılması mümkün değilse (nakledilecek organ mevcudiyetinin zamanlaması nedeniyle), tedaviye başlamadan hemen önce bir gebelik testi yapılmalı ve 8-10 gün sonra bir başka test daha gerçekleştirilmelidir. Gebelik testleri klinik olarak gerekli oldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesi durumunda).
Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ile incelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişime geçmesi yönünde talimat verilmelidir.
Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;
Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalma durumunda gözlenen spontan düşük oranı % 45 ila % 49 olarak bildirilmişken bu oran mikofenolat mofetil haricinde immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda % 12 ila % 33 arasındadır.
Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalan kadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (bu oran genel popülasyondaki canlı doğumlarda % 2 ila %3 ve mikofenolat mofetil haricinde immünosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlı doğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).
Gebelik sırasında diğer immünosupresanlar ile birlikte mikofenolat mofetile maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahil olmak üzere konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:
Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış/orta kulak), dış kulak yolu atrezisi
Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları
Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüz
malformasyonları
Gözde anormallikler (örn. kolobom)
Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili)
Trake-Özofagus malformasyonları (örn. özofagus atrezisi)
Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları
Renal anormallikler
Buna ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:
Mikroftalmi
Konjenital koroid pleksus kisti
Septum pellucidum agenezisi
Koku siniri agenezisi
CELPTU emzirme döneminde kontrendikedir.
Mikofenolat mofetil'in emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle CELPTU emziren annelerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.3).
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Erkekler
Sınırlı klinik kanıtlar, babanın mikofenolat mofetile maruziyetini takiben malformasyon ya da düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.
MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecek maksimum MPA miktarının çok az olduğunu, dolayısıyla bunun bir etkiye yol açması ihtimalinin çok düşük olduğunu göstermektedir. Mikofenolatın hayvan çalışmalarında insan terapötik maruziyetini az miktarda aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla sperm hücreleri üzerinde genotoksik etki riski tamamen olasılık dışı bırakılamaz.
Bu nedenle aşağıdaki önlemlerin alınması önerilir: Cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolat mofetilin kesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmektedir. Üreme potansiyeline sahip erkek hastalar, baba olmanın potansiyel risklerinin farkında olmalı ve bu riskleri yetkili bir sağlık profesyoneli ile tartışmalıdır.
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine yeterli veri bulunmamaktadır. CELPTU uyuşukluğa, konfüzyona, baş dönmesine, titreme veya hipotansiyona neden olabilir, dolayısıyla hastaların araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilir.
Güvenlilik profilinin özeti
Tahmini toplam 1557 hasta, akut organ reddinin önlenmesinde beş klinik çalışma sırasında mikofenolat mofetil aldı. Bunlardan 991'i üç böbrek çalışmasına, 277'si bir hepatik çalışmaya, 289'u bir kardiyak çalışmasına dahil edilmiştir. Azatiyoprin karaciğer ve kalp çalışmalarında ve böbrek çalışmalarının ikisinde karşılaştırmalı olarak kullanılırken diğer böbrek çalışması plasebo kontrollüdür. Tüm çalışma kollarındaki hastalara ayrıca siklosporin ve kortikosteroid verilmiştir. Mikofenolat mofetil ile pazarlama sonrası boyunca bildirilen advers reaksiyon tipleri ile kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer nakli çalışmalarında görülen advers reaksiyon tipleri benzerdir.
Mikofenolat mofetil'in siklosporin ve kortiksteroidlerle kombine olarak kullanımıyla ilişkili yaygın ve/veya ciddi advers reaksiyonlar arasında diyare, lökopeni, sepsis ve kusma yer almaktadır. Bazı enfeksiyon türlerinin görülme sıklığının daha yüksek olduğuna dair kanıtlar da mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların tablo listesi
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre frekansları ile birlikte Tablo 1'de listelenmiştr. Her bir advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki kurala dayanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000) ve çok seyrek ( < 1/10.000). Belirli advers reaksiyonların sıklığında gözlenen büyük farklılıklar nedeniyle, farklı nakil endikasyonları arasında böbrek, karaciğer ve kalp nakil hastaları için görülme sıklığı ayrı olarak sunulmuştur.
Tablo 1 Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilen advers reaksiyonların özeti
Advers ilaç reaksiyonları (MedDRA) | Böbrek nakli n= 991 | Karaciğer nakli n=277 |
Kalp nakli n= 289 |
Sistem Organ Sınıfı |
|
|
|
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | |||
Bakteriyel enfeksiyonlar | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Fungal enfeksiyonlar | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Protozoal enfeksiyonlar | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Viral enfeksiyonlar | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) | |||
Benign cilt neoplazması | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Lenfoma | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Lenfoproliferatif bozukluk | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Neoplazma | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Cilt kanseri | Yaygın | Yaygın olmayan | Yaygın |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |||
Anemi | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Saf kırmızı hücre aplazisi | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Kemik iliği yetmezliği | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Ekimoz | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Lökositoz | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Lökopeni | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Pansitopeni | Yaygın | Yaygın | Yaygın olmayan |
Psödolenfoma | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın |
Trombositopeni | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | |||
Hipersensitivite | Yaygın olmayan | Yaygın | Yaygın |
Hipogamaglobülinemi | Yaygın olmayan | Çok seyrek | Çok seyrek |
Metobolizma ve beslenme hastalıkları | |||
Asidoz | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Hiperkolesterolemi | Çok yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Hiperglisemi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hiperkalemi | Y aygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hiperlipidemi | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Hipokalsemi | Yaygın | Çok yaygın | Yaygın |
Hipokalemi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hipomagnezemi | Y aygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hipofosfatemi | Çok yaygın | Çok yaygın | Yaygın |
Hiperürisemi | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Gut | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Kilo kaybı | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Psikiyatrik hastalıklar | |||
Konfüzyon durumu | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Depresyon | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Uykusuzluk | Y aygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Ajitasyon | Yaygın olmayan | Yaygın | Çok yaygın |
Anksiyete | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Anormal düşünme | Yaygın olmayan | Yaygın | Yaygın |
Sinir sistemi hastalıkları | |||
Baş dönmesi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Baş ağrısı | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hipertoni | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Parestezi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Uyuklama | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Tremor | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Konvülsiyon | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Disguzi | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın |
Kardiyak hastalıklar | |||
Taşikardi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Vasküler hastalıklar | |||
Hipertansiyon | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hipotansiyon | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Lenfosel | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Venöz tromboz | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Vazodilatasyon | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Solunum, göğüs bozuluklukları ve mediastinal hastalıklar | |||
Bronşektazi | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Öksürük | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Dispne | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
İnterstisyel akciğer hastalığı | Yaygın olmayan | Çok seyrek | Çok seyrek |
Plevral efüzyon | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Pulmoner fibroz | Çok seyrek | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan |
Gastrointestinal hastalıklar | |||
Abdominal distansiyon | Yaygın | Çok yaygın | Yaygın |
Abdominal ağrı | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Kolit | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Kabızlık | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
İştah azalması | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Diyare | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Dispepsi | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Özofajit | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Geğirme | Yaygın olmayan | Yaygın olmayan | Yaygın |
Şişkinlik | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Gastrit | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Gastrointestinal kanama | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Gastrik ülser | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Dişeti hiperplazisi | Y aygın | Yaygın | Yaygın |
İleus | Y aygın | Yaygın | Yaygın |
Ağız ülseri | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Bulantı | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Pankreatit | Yaygın olmayan | Yaygın | Yaygın olmayan |
Stomatit | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Kusma | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hepatobiliyer hastalıklar | |||
Kanda alkali fosfataz yükselmesi |
Yaygın |
Yaygın |
Yaygın |
Kanda laktat dehidrojenaz yükselmesi |
Yaygın |
Yaygın olmayan |
Çok yaygın |
Karaciğer enzimlerinde yükselme | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hepatit | Yaygın | Çok yaygın | Yaygın olmayan |
Hiperbilirubinemi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Sarılık | Yaygın olmayan | Yaygın | Yaygın |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | |||
Akne | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Alopesi | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Döküntü | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Deri hipertrofisi | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları | |||
Artralji | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Kas zayıflığı | Yaygın | Yaygın | Çok yaygın |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | |||
Kanda kreatinin yükselmesi | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Kanda üre yükselmesi | Yaygın olmayan | Çok yaygın | Çok yaygın |
Hematüri | Çok yaygın | Yaygın | Yaygın |
Böbrek yetmezliği | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |||
Asteni | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Titreme | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Ödem | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Fıtık | Y aygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Rahatsızlık | Yaygın | Yaygın | Yaygın |
Ağrı | Yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Ateş | Çok yaygın | Çok yaygın | Çok yaygın |
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Maligniteler:
İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak CELPTU alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).
Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.
Enfeksiyonlar
İmmunosupresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, fırsatçı ajanların ve gizli viral reaktivasyonun neden olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere artmış bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonların (bazıları ölümcül sonuçlara yol açabilir) riski altındadır. Toplam immunsupresif yük ile risk artar (bkz. Bölüm 4.4). En ciddi enfeksiyonlar, sepsis, peritonit, menenjit, endokardit, tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyondur. En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immunosupresanlarla birlikte Mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13,5'tir. BK virüsüne bağlı nefropatinin yanısıra JC virüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) vakaları, Mikofenolat mofetil dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.
Kan ve lenfatik bozukluklar
Lökopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni dahil olmak üzere sitopeni, mikofenolat mofetil ile ilişkili bilinen risklerdir ve enfeksiyon ve kanamaların oluşmasına yol açabilir veya katkıda bulunabilir (bkz. Bölüm 4.4). Agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir, bu nedenle, CELPTU kullanan hastaların düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan aplastik anemi ve kemik iliği yetmezliği bildirilmiştir. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pelger-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofil fonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerin olgunluk durumlarında a€˜sola kayma' gösterebilir, bu da CELPTU kullanan hastalar gibi bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlış bulgulara neden olabilir.
Gastrointestinal bozukluklar
En ciddi gastrointestinal bozukluklar, mikofenolat mofetil ile ilişkili riskler olarak bilinen ülserasyon ve kanamadır. Ağız, özofegal, gastrik, duodenal ve intestinal ülserler genellikle hemoraji ile komplike olur, hematez, melena ve hemorajik gastrit ve kolit formları pivotal klinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. En yaygın gastrointestinal bozukluklar ise diyare, bulantı ve kusma şeklindeydi. Mikofenolat mofetil ile ilişkili diyare hastalarında endoskopik incelemede izole intestinal villöz atrofi vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).
Aşırı duyarlılık
Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.
Gebelik, postpartum ve perinatal durumlar
Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).
Konjenital bozukluklar
Diğer immunosupresanlar ile birlikte Mikofenolat mofetil'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
CELPTU ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir. Ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
CELPTU ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik, yüz ve skrotal ödem dahil olmak üzere ödem, pivotal çalışmalar sırasında çok yaygın olarak bildirilmiştir. Miyalji, boyun ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi ağrısı da çok yaygın olarak bildirilmiştir.
Pediyatrik popülasyon:
2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığı genellikle günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlere benzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlı advers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinlere göre daha fazladır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) genellikle bağışıklık durumunun baskılanmasına bağlı olarak advers reaksiyon riski daha fazladır. Mikofenolat mofetil'i bağışıklık durumunu baskılayıcı kombine tedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda genç yaştakilere oranla bazı enfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanama ve pulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).
Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.
Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Eğer nötropeni gelişirse, CELPTU kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmez. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yı uzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2).