CHIROCAINE 25 mg/10 ml inf. için kons. çözelti içeren 10ml X 10 ampül {Abbott} Farmakolojik Özellikler
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 8 March 2013 ]
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
[ 8 March 2013 ]
Farmakoterapötik grup: Lokal anestezik, amid ATC kodu: N01BB10
Levobupivakain amid sınıfı lokal anesteziklerin bir üyesidir. Lokal anestezikler esas olarak sinir hücresi membranlarındaki sodyum spesifik iyon kanallarının içinden sodyum akışını inhibe ederek etki ederler. Lokal anestezikler sinirlerde elektriksel eksitasyon eşiğini yükselterek, sinir impulslarını yavaşlatarak ve aksiyon potansiyelinin yükselme hızını düşürerek sinir impulslarının üretimini ve iletimini bloke ederler. Genel olarak, anestezinin ilerlemesi, etkilenen sinir liflerinin çapı, miyelinasyonu ve ileti hızı ile ilişkilidir. Klinik olarak, sinir fonksiyonu kaybının derecesi şöyledir: 1) ağrı; 2)sıcaklık; 3) dokunma; 4) propriyosepsiyon (derin duyum); ve 5) motor fonksiyonu.
Levobupivakainin diğer lokal anesteziklerin farmakodinamik özelliklerini paylaşması beklenebilir. Lokal anesteziklerin sistemik emilimi merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerinde etkilere neden olabilir. Terapötik dozlarla erişilen kan konsantrasyonlarında kalpte ileti, eksitabilite, refraktör periyod, kontraktilite ve periferik vasküler dirençte değişimler olduğu bildirilmiştir. Toksik kan konsantrasyonları kalp iletisi ve eksitabilitesinde baskılanma sonucunda atriyoventriküler blok, ventriküler aritmiler ve bazen ölümle sonuçlanan kalp durmasına yol açabilmektedir. Buna ek olarak, miyokard kontraktilitesinin baskılanması ve periferik vazodilatasyon oluşması sonucunda kalp atım hacminde ve arteriyel kan basıncında düşme meydana gelmektedir.
Sistemik emilimi takiben, lokal anestezikler merkezi sinir sisteminde stimülasyon, depresyon veya her ikisine de neden olabilirler. Belirgin merkezi sinir sistemi stimülasyonu, genellikle huzursuzluk, tremor, ürperme ve konvülsiyonlara ilerleme ile kendini belli eder. Sonunda merkezi sinir sistemi depresyonu komaya ve kalp-solunum durmasına ilerleyebilir. Ancak, lokal anesteziklerin medulla ve yüksek merkezler üzerinde primer bir baskılayıcı etkisi vardır. Öncesinde bir eksitasyon evresi olmaksızın depresyon evresi gelişebilir.
Klinik olmayan farmakolojik çalışmalarda levobupivakain ve bupivakain hayvan türlerinde karşılaştırılmış olup levobupivakainin gerek merkezi sinir sistemi (MSS) toksisitesi gerekse kardiyak toksisitesi bupivakainden daha azdır. Hayvanlarda aritmojenik etkilere yol açan levobupivakain dozu, bupivakain dozundan daha yüksektir. Merkezi sinir sistemi toksisitesi, her iki ilaçla da kardiyotoksisiteye göre daha düşük dozlarda ve daha düşük plazma konsantrasyonlarında ortaya çıkmaktadır.
Bilinci açık koyunlarda yapılan iki intravenöz infüzyon çalışmasında levobupivakainin konvülsiyona neden olan dozlarının bupivakaine göre anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur. Yinelenen intravenöz bolus uygulamayı takiben ortalama (±SD) konvülsif dozlar levobupivakain için 9.7 (7.9 mg/kg) ve bupivakain için 6.1 (3.4) mg/kg’dır. İlgili medyan total serum konsantrasyonları sırasıyla 3.2 mcg/ml ve 1.6 mcg/ml’dir İkinci bir çalışmada, üç dakikalık intravenöz infüzyonu takiben levobupivakain için ortalama konvülsiyon dozu (%95 GA) 101 mg (87-116 mg) ve bupivakain için 79 mg (72-87 mg) olarak bulunmuştur.
Genel özellikler
Tablo 1. Sağlıklı gönüllülerde 40 mg levobupivakain ve rasemik bupivakain, R(+)- ve S(-)- enantiyomerlerinin ve 40 mg bupivakainin intravenöz enjeksiyonundan sonra farmakokinetik parametre değerleri (ortalama ± SD).
Parametre | Levobupivakain | Bupivakain Rasemat | R(+)-Bupivakain | S(-)-Bupivakain |
Cmax, mcg/ml | 1.445±0.237 | 1.421±0.224 | 0.629±0.100 | 0.794±0.131 |
EAAq-„, mcg saat/ml | 1.153±0.447 | 1.166±0.400 | 0.478±0.166 | 0.715±0.261 |
t1/2, saat | 1.27±0.37 | 1.15±0.41 | 1.08±0.17 | 1.34±Q.44 |
Vd, Litre | 66.91±18.23 | 59.97±17.65 | 68.58±21.02 | 56.73±15.14 |
Cl, Litre/saat | 39.06±13.29 | 38.12±12.64 | 46.72±16.07 | 46.72±16.07 |
Levobupivakain ve bupivakainin eşdeğer dozlarının IV infüzyonundan sonra, levobupivakainin ortalama klirens, dağılım hacmi ve terminal yarı ömür değerleri benzerdir. Levobupivakain uygulamasından sonra R(+)-bupivakain saptanabilir düzeylerde bulunmamıştır.
Her iki ajanın kısa süreli uygulamasını içeren iki Faz III klinik çalışmasında levobupivakain ve bupivakain arasındaki plazma EEA ve Cmax tahminlerinin karşılaştırması, çalışmalarda karşılaştırıldıklarında iki ilaç arasında toplam plazma maruziyetinin ve Cmax’ın farklı olmadığını bulmuştur. Her bir çalışmada enjeksiyon bölgesi, hacmi ve uygulanan toplam dozdaki farklılıklar nedeniyle çalışma değerleri
arasında fark olmuştur. Bu veriler levobupivakain ve bupivakain’in benzer farmakokinetik profilleri olduğunu göstermektedir. İki Faz III çalışmasından farmakokinetik veriler Tablo 2’de sunulmaktadır.
Tablo 2. Epidural olarak ve brakiyal pleksus bloku için ayrı ayrı ilaç uygulanan hastalarda levobupivakain ve bupivakain’in farmakokinetik parametre değerleri.
Uygulama yolu | Epidural | Brakiyal Pleksus Bloku | ||||
Levobu | pivakain | Bupivakain | Levobu | pivakain | Bupivakain | |
Konsantrasyon (%) | 0.50 | 0.75 | 0.50 | 0.25 | 0.50 | 0.50 |
Alınan doz | 75 mg | 112.5 mg | 75 mg | 1 mg/kg | 2 mg/kg | 2 mg/kg |
n | 9 | 9 | 8 | 10 | 10 | 9 |
Cmax (mcg/ml) | 0.582 | 0.811 | 0.414 | 0.474 | 0.961 | 1.029 |
Tmax (saat) | 0.52 | 0.44 | 0.36 | 0.50 | 0.71 | 0.68 |
EEA(0-t) (mcg.saat/ml) | 3.561 | 4.930 | 2.044 | 2.999 | 5.311 | 6.832 |
Epidural yoldan sırasıyla 75 mg ve 112.5 mg dozlarında verilen %0.5 ve %0.75 levobupivakainin ortalama Cmax ve EAAo-24 değerleri yaklaşık olarak doz ile orantılıdır. Benzer biçimde, sırasıyla 1 mg/kg ve 2 mg/kg dozlarında brakiyal pleksus bloku için kullanılan %0.25 ile %0.5 arasındaki levobupivakain dozlarında ortalama Cmax ve EAA0-24 değerleri yaklaşık olarak doz ile orantılıdır.
Emilim:
Terapötik uygulamayı takiben, levobupivakainin plazma konsantrasyonu, doza ve uygulama yoluna bağlıdır çünkü uygulama yerindeki emilim, dokunun vaskülaritesinden etkilenir. Kandaki zirve düzeylerine, epidural uygulamadan sonra ortalama olarak 30 dakikada ulaşılır ve 150 mg’a kadar olan dozlar sonucunda 1.2 mcg/ml’ye kadar çıkan Cmax düzeyleri oluşur.
Dağılım:
Levobupivakainin plazma proteinlerin bağlanması, in vitro olarak değerlendirilmiş ve 0.1 ve 1 mcg/ml konsantrasyonları arasında bu oranın <%97 olduğu bulunmuştur. Levobupivakain ile insan kan hücreleri arasındaki bağlantı 0.01-1 mcg/ml arasında çok düşük olup (%0-2) 10 mcg/ml’de %32’ye yükselmiştir. intravenöz uygulamadan sonra levobupivakainin dağılım hacmi 67 litredir.
Biyotransformasyon:
Levobupivakain yaygın olarak metabolize edilmekte olup idrar ve dışkıda değişmemiş levobupivakain saptanmamıştır. 14C levobupivakain kullanılan in vitro çalışmalar CYP3A4 izoformunun ve CYP1A2 izoformunun levobupivakain metabolizmasını desbütil-levobupivakain ve 3-hidroksi-levobupivakaine ilettiğini göstermiştir. In vivo olarak, 3-hidroksilevobupivakainin glukuronid ve sülfat konjugelerine dönüştüğü düşünülmektedir. Levobupivakainin (+)-bupivakaine metabolik dönüşümü, in vitro ve in vivo olarak kanıtlanmış değildir.
Eliminasyon:
İntravenöz uygulamayı takiben, levobupivakainin radyoaktif işaretli dozu, esansiyel olarak kantitatif olup ortalama toplam miktarın %95 kadarı 48 saatte idrar ve dışkıdan elde edilmiştir. Bu %95’lik bölümün yaklaşık %71’i idrarda, %24’ü dışkıdadır.
Plazmadaki toplam radyoaktivitenin ortalama klirensi ve terminal eliminasyon yarı ömrü intravenöz uygulamadan sonra sırasıyla 39 litre/saat ve 1.3 saattir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar
Eldeki sınırlı veriler yaşa göre Tmax, Cmax ve EAA değerlerinde bazı farklar olduğunu göstermektedir (<65, 65-75 ve >75 yaş). Bu farklar küçüktür ve uygulama yerine bağlı olarak değişmektedir. Cinsiyet
Kadın ve erkek gruplarındaki az sayıdaki kişide ve farklı çalışmalardaki ayrı uygulama yollarında, levobupivakainin farmakokinetiğinde cinsiyet farklarının değerlendirilmesine izin verilmemiştir. Pediyatri
Pediyatrik popülasyonda levobupivakainin farmakokinetik verileri mevcut değildir.
Maternal/Fetal Oran
Levobupivakainin umblikal venöz ve maternal konsantrasyonu sezaryen için, levobupivakainin epidural uygulanmasından sonra 0.252-0.303 arasındadır. Bunlar bupivakain için normal kabul edilen sınırların içindedir.
Emziren Anneler
Levobupivakainin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılması konusunda çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).
Böbrek Yetmezliği
Böbrek yetersizliği olan hastalarda özel çalışmalar yapılmamıştır. Değişmemiş levobupivakain idrarla atılamamaktadır. Levobupivakainin böbrek yetersizliği olan hastalarda biriktiği yolunda bir kanıt bulunmamakla birlikte, metabolitlerin bazılarının birikmesi mümkündür çünkü bunlar primer olarak böbreklerden atılmaktadır.
Karaciğer Yetmezliği
Karsinogenez, Mutagenez, Fertilitede Bozulma
Levobupivakain dahil birçok lokal anestezik ile hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendiren uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır. Bakteriyel mutasyon tayini, fare lenfoması hücrelerinde mutasyon tayini, insan kan lenfositlerinde kromozom aberasyonları ve tedavi uygulanan farelerin kemik iliği mikronükleuslarında mutajenisite gözlenmemiştir. Levobupivakain ile sıçanlarda 30 mg/kg/gün (180 mg/m2/gün) dozunda yapılan çalışmalar iki kuşakta fertilite veya genel üreme performansında bir etki göstermemiştir. Bu doz, yaklaşık olarak insanda vücut yüzeyine göre (352 mg/m ) önerilen maksimum dozun (570 mg/kişi) bir buçuk katıdır. Tedavi ile ilişkili malformasyon bulunmamıştır.
22 Sıçanlarda (180 mg/m /gün) ve tavşanlarda (220 mg/m /gün) yapılan teratojenisite
çalışmalarında, organogenez veya erken fetal gelişime ilişkin advers etkilerle ilgili
kanıtlar görülmemiştir. Kullanılan doz, yaklaşık olarak insanda vücut yüzeyine göre
(352 mg/m ) önerilen maksimum dozun (570 mg/kişi) bir buçuk katıdır. Insanda vücut
yüzeyine göre önerilen maksimum dozun yaklaşık bir buçuk katına kadar olan dozlarla
sıçanlarda yapılan perinatal ve postnatal bir çalışmada geç fetal gelişim, partürisyon,
laktasyon, neonatal canlılık veya yavruların büyümesi üzerinde tedaviye bağlı etkiler
yoktur.
Sıçanlardaki embriyo-fötal bir çalışmada, klinik kullanımda elde edilenlerle aynı aralıktaki sistemik maruziyette, genişlemiş renal pelvis, genişlemiş üreter, olfaktör ventrikül genişlemesi ve ekstra trakolumbar kaburga insidansında artış gözlemlenmiştir.
Levobupivakain, mutajenite ve klastojenite için standart bir dizi miktar tayininde genotoksik değildi.